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Science两篇重磅:科学家利用高表达PD-L1的干细胞疗法,在临床前实验中成功逆转1型糖尿病丨医麦黑科技

· 医麦黑科技

2017年11月16日/医麦客 eMedClub/--在中国,每 10 个人就有 1 名糖尿病患者。而所有的糖尿病患者中,每 10 个就有一个是 1 型糖尿病。1 型糖尿病是一种「几乎」不能治愈的疾病,由于体内胰岛细胞功能绝对不足,患者需要终身进行胰岛素注射治疗。而产生胰岛素的β细胞是由患者本身的T细胞破坏的,因此阻止这种破坏的发生或是治疗1 型糖尿病的关键所在。

值得高兴的是,波士顿儿童医院的研究人员已经在临床前实验中证实了这一途径的可行性!他们通过注入预先处理过的能够产生更多PD-L1的造血干细胞,成功地逆转了小鼠模型的1型糖尿病。

研究表明,几乎所有的小鼠的糖尿病在短期内都可以被治愈,三分之一的小鼠在其生命期内能够维持正常的血糖水平。

论文内容指出,糖尿病患者和小鼠的免疫系统都缺乏一种被称为程序性死亡配体1(PD-L1)的抑制蛋白,其通常会抑制T细胞的活性。而提高免疫干细胞中PD-L1的表达水平可以恢复其抑制T细胞的能力,而且在转移到糖尿病小鼠体内时可以有效预防高血糖。

佛罗里达州糖尿病研究所基金会的Camillo Ricordi(没有参与这项研究)对此表示:“这是一项伟大的工作,现在关于糖尿病研究的全称是调节免疫反应,并试图恢复自身耐受…所以他们的方法是正确的,我期待看到这项研究的临床转化。”

而PD-L1作为目前最知名的被称为检查点抑制剂的癌症免疫疗法的靶点,其试图阻止其免疫抑制活性。该蛋白质通过结合T细胞上的受体(PD-1)起作用,反过来阻止了这些T细胞在免疫应答过程中的过度增殖,保护机体免于过度活跃。因此,狡猾的癌细胞通过大量表达PD-L1来掩饰自己的“坏人身份”,通过会与T细胞表面的PD-1蛋白结合,向免疫系统传递“自己人、别杀我”的信号,从而躲避免疫细胞的侦查和攻击。为了阻挡这一逃逸信号,科学家们研发出阻断PD-1/ PD-L1结合的抗体。

佛罗里达大学糖尿病研究所的Mark Atkinson(没有参与这项研究)说:“在极少数情况下,那些接受这些癌症免疫疗法之一(PD-1/PD-L1)的患者会在几周或几个月内发生糖尿病。当您将这些病例报告与糖尿病小鼠中PD-L1遗传敲除导致疾病加重和加速的发现放在一起时,你将发现PD-L1在糖尿病中“确实引起了很大兴趣”,这并不令人惊讶。”

就在今日,Science发表了一则新闻“Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignitediabetes or other autoimmune conditions”,也证实了PD-1/PD-L1抑制剂与糖尿病等自身免疫性疾病的相关性,为以上临床前研究提供了强大的支持。

哈佛医学院的Paolo Fiorina正是一位对检查点抑制剂感兴趣的糖尿病研究人员,也是此项研究的主要负责人。当他发现PD-L1可能是T细胞天然免疫抑制效应的调节因子时,他的研究团队已经建立了一种针对1型糖尿病患者的基于自体造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的治疗方法。

现在,Fiorina和他的研究小组发现,在非肥胖型的糖尿病(NOD)小鼠(1型糖尿病模型)和糖尿病患者的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)中,PD-L1的表达异乎寻常地低。因此,研究人员假设在这些细胞中提高PD-L1的表达水平可能会使HSPC治疗1型糖尿病更有效。

研究人员首先用小鼠细胞中测试了他们的想法,通过基因工程产生了更多的PD-L1,并在ß细胞抗原的存在下与T细胞混合。然后与T细胞和未修饰的HSPC共同培养的相比,结果发现,与修饰过的细胞共同培养导致了较少的T细胞响应抗原表达炎性细胞因子。

此外,研究人员通过将健康的PD-L1基因导入干细胞,以无害病毒为载体,将其转移到具有高血糖的NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠中(1型糖尿病),导致细胞特异性运输到胰腺,从而减少了胰岛(home of the ß cells)的炎症。使得正常的血糖水平能够得到长期的维持,而小鼠的其他免疫反应不受影响。

研究人员还表示,他们可以通过药理手段,使用小分子混合物(干扰素β、干扰素γ、聚胞苷酸),在小鼠和人类的造血干细胞和祖细胞(HSPC)中提高PD-L1的表达水平。像基因工程细胞一样,这些HSPCs可以抑制T细胞的免疫应答,在针对小鼠细胞的实验中,研究人员已经证实了它们可以恢复小鼠体内的正常血糖水平。

综上,通过基因工程处理或小分子预处理来增加PD-L1的产生,对于1型糖尿病的治疗都是有效的。Fiorina解释说,比起基于逆转录病毒的基因治疗,药物操纵要更为安全。但是,遗传学方法是“稳定的、长期的、非常强大的。”因此他提出了一个更安全的遗传学方法,并且在临床应用上将是可取的。

Atkinson表示:“迄今为止,大约有700种方法可以预防或逆转NOD小鼠的糖尿病,但是并没有可以预防或逆转人类1型糖尿病的治疗方式”。他认为,由于小鼠和人类在PD-L1上的相似性以及PD-1抑制剂在癌症患者中的作用,这些检查点分子对于人类的重要性不容忽视。

目前,在Fate Therapeutics公司的科学家的共同合作下,Fiorina及其同事正致力于优化这种细胞疗法。该团队已经完成了与美国FDA的pre-IND会议,以支持在1型糖尿病中进行临床试验。

参考出处:

DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7543

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/50959/title/Immune-Checkpoint-Found-Lacking-in-Type-1-Diabetes/

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-11/bch-ctf110917.php

https://www.eurekalert.org/multimedia/pub/155626.php

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