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四篇Science共同揭秘PD-1/PD-L1免疫疗法对多种癌症患者无效的原因,竟是肠道微生物在「作祟」丨医麦精品汇

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2017年11月3日/医麦客 eMedClub/--近年来,以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域,目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。但遗憾的是,只有约25%的患者能够从这类免疫疗法中获益。

原因何在呢?

2015年11月27日,两篇重磅研究在《Science》期刊上同日上线,来自两个不同团队的研究人员得到了相同的结论:肠道微生物群的组成决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。这是首次将肠道细菌与检查点抑制剂的疗效联系起来的两项研究。

其中由法国Gustave Roussy 癌症中心的免疫学家,Laurence Zivogel博士领导的研究小组得出结论,具有某些肠道细菌的小鼠,在接受免疫检查点抑制剂时,会表现出更好的治疗效果。当时成功的引起了其他科研人员的关注,但很多人表示,这毕竟是动物实验,而非人类,所以不足以说明肠道细菌与免疫疗法之间的关系。

时隔两年,2017年11月2日,《Science》期刊再次同日上线两项重磅研究。来自两个研究团队通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析,证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。

1、避免使用抗生素,患者对PD-1抑制剂

应答率从25%提高到40%

其中一项研究就是由Laurence Zivogel博士所领导,该团队对接受过PD-1抑制剂治疗的包括肺癌、肾癌在内等不同癌症的249例患者进行了分析。69例患者因常规原因(如牙科治疗或尿路感染),在开始PD-1药物治疗前或者刚开始时服用了抗生素。这看似好像没有什么问题,抗生素对这种免疫疗法的影响应该也掀不起大浪?

然而试验结果却让人惊掉了下巴!这些患者因为服用抗生素而导致体内肠道菌群紊乱的患者,在接受PD-1抑制剂治疗之后,癌症很快就出现了复发,与此同时,存活时间也明显缩短。换句话说,就是服用抗生素对PD-1免疫疗法的影响不止一点点,而是很大,甚至对其疗效起到决定性作用。

接着,Zitvogel的研究小组开始在对PD-1治疗反应良好或没有反应的患者的肠道菌群中寻找差异。

结果发现,一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度,有望为治疗肥胖和糖尿病的新疗法铺平阶梯的某种肠道细菌(Akkermansia muciniphila),存在于那些接受过PD-1抑制剂治疗之后缓解的患者体内。

研究人员将这类患者的粪便(含有Akkermansia muciniphila细菌)移植到了没有消化道细菌的无菌小鼠体内,结果再次验证了肠道菌群对于免疫疗法的重要性。相比较于移植了对PD-1治疗没有反应的患者粪便(不含Akkermansia muciniphila细菌)的小鼠,这类小鼠对PD-1抑制剂的反应情况要更好。而且值得注意的是,对PD-1抑制剂治疗反应不佳的小鼠可以通过喂养Akkermansia muciniphila转化为应答者。

同日发表在《Science》期刊上另一项研究由MD安德森癌症中心的研究人员负责,他们发现,在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中,肠道菌群同样扮演了关键角色。

2、肠道细菌在PD-1抑制剂治疗中

起决定性作用

研究人员以112例接受过抗PD-1免疫疗法的致命性皮肤癌-晚期黑色素瘤患者为研究对象,通过16S RNA与全基因组测序,统计了患者粪便中微生物的多样性。结果发现对PD-1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同。

但与Zivogel博士的研究结论并不同,这项由Jennifer Wargo博士所领导的研究团队发现:能够从PD-1抑制剂治疗中获益的患者体内普遍存在Faecalibacterium和Clostridiales两种细菌,而且这类患者的无进展生存期PFS更长。

对此,North Carolina大学的Scott Bultman教授表示:“其中一个原因可能是我们的微生物群体因地理和饮食而异,但是两个研究小组所确定的细菌之间存在一定的重叠。”

基于以上研究结果,Wargo团队觉得并不足以证明这些细菌能够提高PD-1抑制剂治疗的疗效。作为这篇论文的第一作者,MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo博士说:“只有临床试验才能证明这一点,我们需要进一步的检验。"

为了测试这些肠道微生物是否可能对PD-1免疫疗法有直接的影响,研究人员将患者的肠道菌细移植到实验小鼠体内(包括疾病缓解或未缓解患者的粪便),结果发现,小鼠产生了与患者相应的反应,即体内存在疾病未缓解患者的肠道细菌的小鼠,在接受PD-1抑制剂治疗之后未缓解,体内存在疾病缓解患者的肠道细菌的小鼠,在接受PD-1抑制剂治疗之后获得缓解。

此外,该研究团队还发现,相比较于未获得缓解的小鼠,获得缓解的小鼠的肠道和肿瘤中存在着更多的T细胞。因此研究人员猜想,这些肠道微生物或许是通过引发T细胞来增强PD-1抑制剂的疗效。而且这一猜想相符合的是,Zitvogel团队发现了Akkermansia muciniphila(某种细菌)释放的一种被称为IL 12的特异性免疫信号分子有助于T细胞凝集。

Wargo对此评价道,新的研究具有巨大的影响。首先,Zitvogel团队的数据显示,在服用PD-1抑制剂的同时避免使用抗生素,可以将患者的对该免疫疗法的应答率从目前的25%提高到40%。Wargo博士计划测试用粪便移植物(以药丸形式),对患者的肠道菌群进行调整,或许能够帮助更多的黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗作出反应。这项由Parker Institute for CancerImmunotherapy赞助的试验可能会在6至8个月后开始。

Moffitt癌症中心的Nikhil Khushalani博士以皮肤癌的治疗为研究方向,他表示,这些研究结果只是“第一步”,但也是“非常有趣”的、极具吸引力。Khushalani表示,这一发现提高了检测患者粪便标本的可能性,以确定更有可能从PD-1抑制剂治疗中获益的患者。

参考出处:

DOI:10.1126/science.aan3706

DOI:10.1126/science.aan4236

DOI:10.1126/science.aac4255

DOI: 10.1126/science.aad1329

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/your-gut-bacteria-could-determine-how-you-respond-cutting-edge-cancer-drugs

https://www.statnews.com/2017/11/02/cancer-microbiome-immunotherapy/

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-11/aaft-ugm103017.php

http://www.sciencemag.org/news/2015/11/gut-microbes-give-anticancer-treatments-boost

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