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重磅:两篇Science同日揭秘肿瘤免疫治疗耐药的遗传机制丨医麦猛爆料

· 医麦猛爆料

2018年1月8日/医麦客 eMedClub/--自PD-1/PD-L1这类检查点抑制剂免疫疗法问世后,就戴上了数不清的各种“突破”光环:治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特,成为了名副其实的“总统药”;部分晚期癌症患者实现长期生存,甚至达到了临床治愈的目标;2017年5月,PD-1抗体Keytruda获FDA批准,破天荒的成为全球首款“广谱抗癌药”,覆盖15种癌症,实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。

现如今,随着肿瘤免疫治疗领域PD-1/PD-L1以及CAR-T研究的进展,科学家们甚至断定:免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。但只有部分癌症患者能够从中获益仍然免疫疗法的痛点,为了获得更广泛的成功,近年来,科学家们一直在深挖其背后的抵抗机制。作为该领域里的一个老生常谈的话题,医麦客也多次报道过相关研究进展。

2017年11月2日,《Science》同日上线两项重磅研究。两个研究团队通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析,分别证明了肠道微生物在免疫治疗中的决定性作用。而且“肠道菌群与癌症”也因此荣登最新一期《Science》杂志封面,强调这些微生物对于肿瘤免疫疗法的重要性。

但复杂的抵抗机制并不至此,当地时间2017年1月4日,《Science》再次同日上线两项重磅研究:来自Dana-Farber癌症研究的两个独立研究小组都发现了癌细胞抵抗或响应免疫治疗药物(检查点抑制剂)的一种遗传机制。其中一项是临床前研究,另一项是对肾癌患者的临床研究。共同聚焦免疫治疗响应,表明PBRM1基因与PD-1/PD-L1抗体治疗肾透明细胞癌有效性的密切相关性。

PBRM1基因缺陷增强肿瘤

细胞对免疫治疗药物的敏感性

在临床前研究中(通讯作者:Kai Wucherpfennig和Shirley Liu),Dana-Farber癌症研究所的科学家利用CRISPR技术对免疫检查点抑制剂具有抗性的小鼠黑色素瘤细胞系的基因组进行筛查之后,发现,许多基因在失活后可以增强肿瘤细胞对药物的敏感性。再进一步的研究中,Dana-Farber团队专注于包括Pbrm1、Arid2和Brd7在内,控制DNA在细胞中被包裹的紧密程度的三种基因,更确切地说,这些基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型组成。

在“A Major Chromatin Regulator Determines Resistance of Tumor Cells toT Cell–Mediated Killing”这篇论文中,作者指出:在多种人类癌症中,PBRM1和ARID2的表达与T细胞的细胞毒性基因的表达呈负相关,且Pbrm1缺陷的小鼠黑色素瘤能够获得更强烈的细胞毒性T细胞浸润。

当PBRM1基因被敲除后,黑色素瘤对T细胞产生的INF-γ变得更加敏感,从而促进趋化因子分泌,招募更多的效应T细胞到肿瘤中。

PRBM1基因缺陷的肿瘤患者

获益于免疫疗法,OS和PFS较长

在另一项针对肾透明细胞癌(ccRCC)患者的研究中(Toni Choueiri和Eliezer Van Allen共同领导),来自Dana-Farber、麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的科学家同样也是研究染色质重塑复合体的基因。以寻求“为什么部分肾透明细胞癌(ccRCC)患者能够从免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处,而其他患者却不能”的科学解释。

以肾透明细胞癌为研究对象也是因为科学家们很好奇,为什么肾透明细胞癌(ccRCC)不同于黑色素瘤、非小细胞肺癌和特定类型的结直肠癌等对免疫疗法反应良好的癌症?

基于这个问题,小编在此插播一句,医麦客曾经写过一篇名为“生存期差6倍!肿瘤突变负荷越高,PD-1抑制剂免疫疗法越有效”的文章。而以上提到的对免疫疗法反应较好的癌细胞中均含有大量DNA突变,也就是说,免疫系统识别到这类肿瘤的可能性比较大。而相比之下,ccRCC肾癌细胞仅有少量突变,但即使是晚期转移性ccRCC,也仍存在对免疫治疗反应良好的患者。也就是说,肿瘤突变负荷的水平只是影响PD-1抗体免疫疗法有效性的其中一个关键因素。

为了揭示背后作用机制,研究人员对35名ccRCC患者的肿瘤样本和健康组织进行了测序,以发现可能与耐药或敏感性相关的肿瘤细胞特有的突变(本研究中的ccRCC患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗)。

在一篇名为“Genomic Correlates of Response to Immune Checkpoint Therapies inClear Cell Renal Cell Carcinoma”的文章中,该团队公布了研究结果:DNA测序鉴定出了7个复发性突变基因。但是对于这些基因,PBRM1是唯一一个功能丧失突变与免疫治疗反应更好相关的基因,即PBRM1基因功能缺失(loss-of-function,LOF) 的患者在Opdivo(nivolumab)治疗后临床缓解显著。

之后,研究人员在一项独立的验证队列中证实了这一发现,这些验证队列包括单独使用PD-(L)1抗体免疫疗法或联合CTLA-4抗体治疗的63例ccRCC患者。

分析数据表明:肿瘤缺乏功能性PRBM1基因的患者,获益于免疫疗法,且生存期和无进展生存期较长(大约41%的ccRCC患者的PBRM1基因没有功能)。该基因编码BAF 180蛋白质,是SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型的亚基。通过基因富集分析发现,PBRM1基因缺失富集JAK/STAT,低氧与免疫信号等途径。鉴于PBRM1基因及SWI/SNF突变在肿瘤中比例大于20%,因而PBRM1基因缺失可作为评判免疫治疗有效性的新分子标记物。

对此,Choueiri博士表示,他们打算在更大规模的随机对照试验中考察这些特殊的基因组改变对于免疫治疗有效性的影响,希望这些发现能够推动相关的临床进展。

另外,临床前研究的作者也考虑了此项发现对于未来免疫治疗研究的意义。他们评论说,研究确定的基因的蛋白质产物代表免疫治疗的新靶点,因为其失活突变使肿瘤细胞对T细胞介导的攻击更加敏感。而找到改变这些靶分子的方法,将免疫治疗的益处扩大到更大的患者群体中,将是非常重要的。

参考出处:

DOI: 10.1126/science.aao1710

DOI: 10.1126/science.aan5951

http://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/mechanism-for-resistance-to-immunotherapy-treatment-discovered/

https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/cancer-immunotherapy-resistance-related-to-chromatin-remodeling-genes/81255347

https://m.medicalxpress.com/news/2018-01-mechanism-resistance-immunotherapy-treatment.html
 

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