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PNAS最新研究:p40是不是癌症帮凶,取决于是个体户还是关系户丨医麦猛爆料

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2017年10月28日/医麦客 eMedClub/--美国拉什大学医学中心的一个研究小组发现,某些癌细胞利用参与身体免疫系统反应的蛋白质中特定分子的帮助来避免死亡。研究人员还表明,他们开发的定制抗体疗法可以中和这类分子,从而杀死癌细胞并使体内的前列腺肿瘤缩小。

针对p40 monomer的机制发现

该项研究在本周发表在“ Proceedings of the National Academy of Science”杂志上,研究小组的发现为几年前的某些癌症提供了有效的新型免疫治疗的希望。

Kalipada Pahan博士,弗洛伊德·戴维斯教授,Rush的神经学教授和该项研究的主要发起者,他对研究结果的描述是:“对那些患有毁灭性疾病的群体来说,这样的治疗无疑是最具希望的”。

调整癌症如何避免死亡

癌症难以停止的原因之一是癌细胞不像人体其他正常细胞一样常规死亡,这是一种被称为细胞凋亡的正常过程。通过使用不同类型的小鼠、人类癌细胞、来自人类前列腺癌患者的血液以及具有前列腺癌肿瘤的小鼠研究,Rush团队揭示了癌细胞用于逃避细胞死亡的机制。

研究人员怀疑被称为p40的分子参与了凋亡逃避机制,这是一种类型的单体单分子,可以与其它分子结合形成更大的聚合物。 p40单体是促进细胞之间通信交流的蛋白质,属于IL-12家族成员。 IL-12在细胞驱动的免疫应答中起重要作用。

Pahan说:“IL-12,IL-23和p40二聚体都属于IL-12家族成员,具有促炎症的作用,不支持癌细胞的生长。 另一方面,p40单体被认为是无活性的配偶体,因此我们怀疑该分子在癌细胞存活中具有相反的作用。”

天然IL-12(p70 )具有独特的异源二聚体结构,是由p40 和 p35两个亚基通过二硫键共价连接而成的糖基化肽链。IL-12 p35和p40基因定位于不同的染色体,各自受不同的启动子和增强子调节,按需生成有活性的p70或拮抗性p(40)2及单体p40。活性形式的IL-12 p70需要两条亚基共同表达,并以1∶1形式进行自然组合。

观察不同的小鼠和人类癌细胞系,研究小组发现p40在前列腺癌,乳腺癌和肝癌细胞中比IL-12的其他成分具有更高的表达水平(在小鼠肺癌细胞中,相关因子p40和p40 2的水平大致相同)。他们还发现与大约相同年龄的健康受试者相比,前列腺癌患者的血液中p40水平显著高于对照组。

Pahan说:“p40和某些癌症水平升高之间出现明显的关联。”

降低p40水平导致癌细胞死亡,肿瘤缩小

研究人员随后展示了一种靶向并中和p40的单克隆抗体,这个抗体他们在2007年就完成了研发,研究发现它们在小鼠、人类癌细胞、来自人类前列腺癌患者的血液以及具有前列腺癌肿瘤的小鼠上均起作用。

研究小组发现,当p40水平下降时,癌细胞死亡(虽然肺癌细胞不受影响),在小鼠肿瘤模型中用该抗体治疗的前列腺肿瘤显着减小。并且发现能够自行杀死肿瘤细胞的干扰素-γ(IFN-γ)蛋白水平也急剧上升。

该研究清楚地将p40作为癌细胞的辅助因子,以避免细胞死亡。该文章同时指出,定制的p40抗体对小鼠肺癌细胞没有影响的事实表明,该抗体针对的肿瘤可能是“特异性”的。

Pahan说:“癌症细胞似乎产生过量的p40,这减少了细胞中IFN-γ的量。针对靶向p40设计的抗体会使癌细胞回到正常细胞凋亡的过程,最后又会导致肿瘤的缩小。”

Pahan希望该研究中使用的p40 单抗将在几年内准备临床试验。不过走到临床前,他们还需要进行抗体的人源化。如果这些结果被应用于癌症治疗,将成为癌症患者的福音。

针对p40 homodimer的新药开发

1、强生的anti-p40抗体治疗银屑病

细胞因子IL-12在Th1型细胞介导的炎性免疫反应中发挥关键作用。细胞因子IL-23亦属于IL-12家族,与IL-12共用p40亚单位发挥作用。自身免疫性疾病斑块型银屑病主要表现为炎症斑块和鳞屑状皮肤,伴随IL-12和IL-23等细胞因子异常增高。

由强生公司研发的靶向p40亚基阻断IL-12/IL-23细胞因子效应的全人单克隆抗体Stelara于2009年获FDA批准,IL-12和IL-23是2种天然存在的蛋白质,被认为在免疫介导的炎症性疾病中发挥了关键作用,包括斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等。Stelara用于治疗中度至重度斑块性银屑病,2013年增加治疗牛皮藓性关节炎新适应证。根据强生公司2016年年报,本品2016年全球销售额为33.32亿美元。

2、来自中国的anti-p40抗体进展

2016年11月29日,来自中国的公司康方生物公布了AK101注射液(即重组人抗IL-12/IL-23 p40单克隆抗体注射液)临床试验申请日前通过广东省食品药品监督管理局的形式审查及注册现场核查,并获得国家食品药品监督管理局正式受理(受理号CXSL1600076)。

2017年9月27日,抗IL-12/IL-23单抗新药AK101注射液获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的临床试验批件,即将开展一期临床试验。

AK101创新单抗候选药物由康方生物自主开发,拥有完全自主知识产权,是国内首个国内企业临床申报的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体注射液。AK101通过阻断细胞因子IL-12和IL-23介导的信号级联通路,干预Th1和Th17免疫途径在多种免疫相关性疾病中的作用,以达到临床治疗自身免疫性疾病的作用。

总结

p40的价值才刚刚被发现,单体和共聚体的形式各自与癌症和自身免疫性疾病相关,p40单体的价值从诊断到治疗的前景是否乐观,我们期待Pahan教授后续的研究。

参考出处:

https://medicalxpress.com/news/2017-10-molecule-cancer-alive-antibody-therapy.html

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