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对「冷肿瘤」基本无效?PD-1抑制剂联合新型DNA疗法强势挑战转移性黑色素瘤丨医麦猛爆料

· 医麦猛爆料

2017年10月23日/医麦客 eMedClub/--随着对肿瘤免疫疗法研究的深入,科研人员已经意识到了单一的免疫疗法(PD-1/PD-L1抑制剂)所面临的局限性,那就是有效率略低!因此越来越多的研究机构和公司开始研究联合疗法。目前,CAR-T疗法、肿瘤疫苗、IDO抑制剂等都开展了与PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法。

近日,一家致力于开发基于DNA的肿瘤内免疫治疗药物的公司OncoSec Medical,宣布了其候选药物ImmunoPulse IL- 12(tavo)作为单一疗法,以及和pembrolizumab(Keytruda,PD-1抑制剂)的组合疗法的II期临床进展,并在2017年第九届国际黑色素瘤大会上对其临床数据做了口头介绍,期间股价上涨12%。(注:ImmunoPulse IL- 12是通过将IL-12的DNA导入肿瘤细胞中,驱动免疫系统识别癌细胞并攻击实体瘤的一种DNA免疫疗法)

1、PD-1抑制剂+DNA疗法

在这项针对转移性黑色素瘤的II期临床试验中,被称为OMS-I100的单药治疗组包括51例患者,OMS-I102联合治疗组包括22例患者。单药组的患者接受ImmunoPulse IL-12(tavo)治疗,在此基础上,联合治疗组的患者还需要每3周一次的pembrolizumab。

ImmunoPulse IL-12(tavo) + pembrolizumab:接受联合治疗的患者,在第24周观察到的最佳的总体反应率(BORR)为50%(n=11/22),其中9例患者达到了实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST v1.1),完全缓解(CR=41%)。

ImmunoPulse IL-12(tavo):接受单药治疗的患者,在90天的周期中,最佳的总体反应率BORR=34.6%(n=9/26),其中完全缓解率CR=19.2%(n=5/26),部分缓解率PR=15.4%(n=4/26)。在6周的周期内,最佳的总体反应率BORR=25%(n=5/20),其中完全缓解率CR=0,部分缓解率PR=25%(n=5/20)。

临床数据表明,两项研究中经历治疗相关的严重不良事件的患者均不到10%(单药治疗组为9.8%,联合治疗组为8.7%)。

2、冷肿瘤转化为热肿瘤

众所周知,PD-1及其配体PD-L1和PD-L2在免疫系统中起着抑制T细胞活化的作用,从而能够帮助肿瘤逃脱T细胞的攻击。PD-1抑制剂(pembrolizumab)则能够刺激特异性T细胞去攻击并杀死免疫原性肿瘤细胞,但大多数患者由于肿瘤特异性T细胞的数量较少(也就是所谓的“冷肿瘤”),往往对这种单一的抗PD-1治疗无反应。

而ImmunoPulse IL-12却可以将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,其通过增强免疫系统的免疫原性,使仅有的少量T细胞进入肿瘤细胞中,引发肿瘤炎症,驱使T细胞攻击肿瘤细胞,从而增加患者对抗PD-1疗法的应答。

也正是基于此原理,研究人员才将ImmunoPulse IL-12 与KEYTRUDA(PD-1抑制剂,pembrolizumab)相结合,以探索其在转移性黑色素瘤中的治疗效果。通过对该联合疗法的安全性及有效性进行评估,明确ImmunoPulse IL-12与PD-1抑制剂相结合是否可以改善患者对于抗PD-1 治疗无应答的现象。

而此项研究的临床数据也表明了,无论是单药治疗还是联合PD-1抑制剂,ImmunoPulse IL-12都能够将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,从而进一步增强PD-1抑制剂抗肿瘤的疗效。

目前,OncoSec公司已经宣布启动了ImmunoPulse IL-12联合Pembrolizumab (Keytruda)的2b期临床研究(PISCES/KEYNOTE-695,NCT03132675)。

值得注意的是,对于接受PD-1抑制剂治疗后仍存在肿瘤进展的黑色素瘤患者,其可选择的治疗手段有限,而ImmunoPulse IL-12 联合Pembrolizumab或许会成为一种潜在的治疗手段。

3、ImmunoPulse免疫平台

ImmunoPulse IL-12 作用机制:

1.向肿瘤组织注射IL-12质粒

2.采用电穿孔技术将IL-12质粒送入肿瘤细胞

3.IL-12质粒进入肿瘤细胞表达和分泌

4.诱导产生IFN-γ等Th1类细胞因子,引发肿瘤炎症,驱使T细胞攻击肿瘤细胞

5.引起抗肿瘤免疫反应

综上所述,免疫系统和癌症之间的较量是激活和抑制的复杂组合,而提高疗效的关键则是联合使用不同的治疗方法来刺激免疫系统。

4、行业新洞察

肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现,人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗,如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用,以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。

艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍,我们构建了一种“肿瘤免疫双人源化小鼠”,并以该模型为基础建立肿瘤免疫疗法评价平台——IdealImmune。该模型的构建过程有两个关键:人源免疫系统的重建和患者来源肿瘤组织的异种移植。我们以自主构建的重度免疫缺陷NPI小鼠为原型,将人的造血干细胞(HSCs)移植到小鼠体内,使其重建人免疫系统并在此基础上移植人源的肿瘤组织,最终获得肿瘤免疫双人源化模型。

这几年的研究表明,包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体等在内的检查点抑制剂具有非常卓越的抗癌能力。然而,作为免疫疗法的一种,检查点抑制剂无法在常规的肿瘤疗法的研发及评价平台上进行验证,这意味着需要构建一套针对肿瘤免疫疗法特有的临床前评价方法。

为了验证艾徳摩IdealImmune平台是否能够很好地模拟抗癌药物在肿瘤微环境中本应发挥的作用(例如CD8+T细胞的激活、细胞因子的释放等),我们以非小细胞肺癌和胰腺癌为肿瘤模型,使用PD-1抗体对小鼠进行治疗。

结果显示,相比于对照组,用药组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数量明显增加,通过流式分析能够观察到相应免疫检查点被抑制,而且能够检测到其释放的细胞因子。这意味着,在肿瘤免疫双人源化小鼠模型中,免疫检查点抑制剂能够有效地激活具有杀伤能力的CD8+T细胞。

参考出处:

https://ir.oncosec.com/

https://worldmelanoma2017.com/

https://seekingalpha.com/news/3302182-oncosecs-immunopulse-ilminus-12-shows-treatment-benefit-mid-stage-melanoma-studies-shares

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