Return to site

OX40,继PD-1之后的又一蓝海丨医麦新观察

· 医麦新观察

2018年诺贝尔医学生理学奖,花落TasukuHonjo和James Pallision和两位科学家,以表彰他们在癌症免疫负调控机制中PD-1和CTLA-4研究中所取得的成就。

自2015年首个PD-1抗体药物上市以来,以PD-1为基础的临床用药研究也已获得令人振奋的数据,越来越多的人对肿瘤免疫治疗抱有极大信心,PD-1研究浪潮迭起,无疑是肿瘤免疫研究最火热的一个方向。

今年夏天,O药和K药相继获NMPA(CFDA)批准于国内上市。同时国内也有100多家药企扎堆其中,竞争相当激烈。目前已有4家提交了上市申请,分别是恒瑞的SHR-1210,君实的JS001,信达生物的IBI308以及百济神州的BGB-A317。

然而,这一切繁荣熙攘背后,很多问题就有可能被掩盖。PD-1的研发,无论从市场层面还是从技术层面都还是有不足的。其局限主要是:

01

PD-(L)1单抗已获批适应症虽超过十二种,是当之无愧的广谱抗肿瘤药,但也并非万能,依然还有尚未被征服的癌种。

02

存在原发性耐药和获得性耐药。对于耐药或复发的相关机制,主要归纳为以下几点:

1

肿瘤免疫原性的因素(可以用TMB衡量)

2

抗原呈递和T细胞激活的因素

3

抑制性受体的高表达和非PD-1依赖途径导致的T细胞耗竭

03

在临床的使用过程中发现,PD-(L)1疗法虽然卓有成效,但个体差异很大,部分患者获得了显著的效果,但部分患者无效。

K药与O药获批适应症及临床试验有效率一览表

今天,小编为大家带来的OX40是除PD-1外的另一个明星靶点,虽尚无抗体药物上市,但也仍是亟待开发的蓝海,目前正成为各大医药公司想要快速抢占的战略高地。

OX40

OX40 (CD134, TNFRSF4) ,最初被定义为T细胞活化标记物,后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。

OX40基因位于人1号染色体(小鼠4号染色体),编码一种50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外区有191个氨基酸,包含了三个完整的以及一个稍短的富含半胱氨酸结构域(CRDs)。主要在活化的效应T细胞(Teffs)和调节性T细胞(Tregs)上表达,也在NKT细胞,NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。

OX40L

OX40与配体OX40L(CD252, TNFSF4)结合传递共刺激信号。OX40L基因位于人和小鼠的1号染色体,编码34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈细胞(APC),如:B细胞、树突细胞、巨噬细胞上表达;另外在其它细胞类型如Langerhans细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、和NK细胞也可诱导表达。可见OX40和OX40L的结合参与了T细胞与淋巴细胞和非淋巴细胞之间多种生理反应。

OX40的免疫功能

OX40和OX40L的相互作用能够在OX40的胞内区域内招募TNFR相关(TRAFs)分子,形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB(Akt)的信号传导复合物;OX40还与TCR信号协同作用,通过未知机制增强细胞内Ca2+,从而增强NFAT入核。OX40可激活经典的NF-κB1途径或非经典的NF-κB2途径、PI3k/PKB和NFAT途径,进而调控制T细胞分裂和存活的基因,以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达,对于细胞存活至关重要。OX40信号传导会引起包括CTLA-4和Foxp3的下调。

Fig1. OX40/OX40L相互作用影响T细胞寿命的四个阶段

(图片来自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.)

当OX40与其配体OX40L结合时,有助于提高免疫系统应答能力:

1

增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增,增加细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)的分泌;

2

降低Tregs的免疫抑制活性,进一步放大T细胞活化效应。

在肿瘤微环境中,免疫激活可导致OX40表达。可增强效应T细胞的活化和增殖,并抑制Tregs,从而导致复杂的抗肿瘤免疫反应。

Fig2. 体外及体内抗OX40的作用机制对比

(图片来自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.)

若将PD1抑制剂的作用比作为对免疫系统「松开刹车」,那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统「踩下油门」。目前,多种Anti-OX40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验。

药物

研发机构

临床阶段

适应症

全人源抗OX40单克隆抗体

丽珠集团

临床前

癌症

tavolimab

Astrazeneca

II期临床

卵巢癌

pogalizumab

Roche

II期临床

尿路上皮癌

efizonerimod

AgonOx

AstraZeneca

II期临床

实体瘤

ZL-1101

再鼎医药

UCB

临床前

系统性红斑狼疮

移植物抗宿主病

PF-04518600

Pfizer

II期临床

肾细胞癌

急性粒细胞白血病

MSB013

迈博斯

临床前

癌症

MEDI6469

AgonOx

AstraZeneca

I/II期临床

实体瘤

KHK4083

Kyowa Hakko

II期临床

溃疡性结肠炎

特异性皮炎

INCAGN1949

IncyteAgenus

I期临床

实体瘤

IB101

信达生物

申报临床

癌症

HuOHX10

JN Biosciences

临床前

癌症

GSK3174998

GlaxoSmithKline

I期临床

实体瘤

GBR830

GlenmarkPharmaceuticals

II期临床

特应性皮炎

ENUM004

NumeralBiomedical

临床前

癌症

DF004

丁孚靶点

临床前

癌症

BmS-986178

Bristol-MyersSquibb

I/II期临床

癌症

ATOR-1015

AlligatorBioscience

申报临床

癌症

ABBV-368

Abbvie

I期临床

实体瘤

Table 1 国内外药企针对OX40靶点的抗体药物研发进展情况统计

(数据来源于医药魔方Info)

就在19日,我国首个OX40单抗完成临床登记。

01

主要及次要目的

主要目的:

评估IBI101单药或联合信迪利单抗在晚期实体瘤受试者中的耐受性和安全性;

次要目的:

评估IBI101单药或联合信迪利单抗在晚期实体瘤受试者中的抗肿瘤活性、PK特征、PD指标及免疫原性;

02

探索性目的

探索使用免疫实体瘤疗效评价标准对IBI101单药或联合信迪利单抗在晚期实体瘤受试者中的疗效进行评估,探索疗效相关的生物标志物。

该试验PI为中山大学肿瘤防治中心,徐瑞华博士。

OX40人源化小鼠

基于以上所介绍的OX40相关研究背景,为进一步推进OX40药物发展,可利用其作用机制,以人源化小鼠为基础,为肿瘤免疫药物作药效评价。

此举不仅可以对疾病发生机理和潜在机制进行深入探讨,还能为小鼠体内进行的药物实验提供筛选开发和测试评价,大大加快OX40靶向药物的研究开发与临床试验进展,减少了临床前测试的时间成本,同时也降低了开发的风险

利用人源化小鼠模型最终有可能实现临床上真正“个性化”医疗的目的。

鉴于免疫检查点人源化小鼠在肿瘤免疫药物研发方面具有的独特作用,上海南方模式生物科技股份有限公司(Shanghai Model Organisms Center,Inc.,简称“南模生物”)自主研发了OX40人源化小鼠模型为深入研究与OX40相关的药物功效、效能和安全性检测提供了强有力的工具

与传统的免疫缺陷小鼠不同,它不仅携带了人类的OX40,而且还具有完整的免疫系统,因此是更相关、更可靠、更准确的理想模型。

实验数据及结果验证

01

FACS表达验证

OX40人源化杂合子小鼠脾脏淋巴细胞经anti-CD3和antiCD28刺激48h后收集细胞染色,同时设立不刺激组,FACS检测鼠源和人源OX40表达。

Fig3 FACS检测OX40人源化小鼠脾脏淋巴细胞人源OX40的表达

结果显示:OX40人源化杂合子小鼠活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞中均可以检测到人源OX40的表达,并且人源OX40和鼠源Ox40表达趋势类似。

02

抗肿瘤药效验证

OX40人源化杂合子小鼠接种MC38结肠癌细胞系,肿瘤生长至约100mm3,随机将动物分组为对照组和治疗组(n=8)。

Fig4 OX40人源化小鼠MC38荷瘤模型体内抗肿瘤药效验证

结果显示:针对人的OX40抗体显示出非常显著的抗肿瘤效果(p<0.001)。

上述数据证明:

OX40-HU(OX40人源化)小鼠模型,是评估体内Anti-OX40抗体药效的有效工具。

为了增加抗OX40的效果,在适当的时间将OX40途径与其他可能互补的免疫途径结合,可能是更有效激活抗肿瘤免疫应答的关键策略,联合疗法研究应运而生,目前南模生物也自主研发了OX40与其他靶点的双人源化及三人源化模型小鼠,以解决该部分临床前研究需求。

品系名称

目录号

状态

OX40&PD-1-HU

NM-HU-00108

活体

OX40&CTLA4-HU

NM-HU-00105

活体

OX40&PD-1-HU

NM-HU-00111

活体

OX40&PD-1&PD-L1-HU

NM-HU-00122

活体

南模生物针对OX40等众多靶点成功开发的人源化小鼠,为国内进行靶向药物研发的单位提供了更专业先进的动物模型,极大程度上推进了一系列靶向药物药效评价进展,节约了临床前评价测试所消耗的大量时间。

同时,基于该小鼠模型的筛选开发与测试评价,降低了药物研发的潜在风险,将会助力企业及科研单位在免疫治疗方向尽早取得新突破,为更多肿瘤及免疫系统疾病患者带来希望。

上海南方模式生物科技股份有限公司

专注模式动物18年

全方位模式生物服务

逾60种人源化小鼠模型可供选择

逾300种预制小鼠模型可供选择

累计建立逾3000例基因修饰小鼠模型

SPF级专业动物房可容纳约30万只小鼠

All Posts
×

Almost done…

We just sent you an email. Please click the link in the email to confirm your subscription!

OKSubscriptions powered by Strikingly