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帕金森和乳腺癌竟然有共同致病基因,华人科学家Nature发文深度揭秘背后玄机丨医麦猛爆料

· 医麦猛爆料

2017年12月4日/医麦客 eMedClub/--近日,来自美国新泽西州立罗格斯大学、温州医科大学生命科学学院、浙江大学附属第一医院、浙江大学公共卫生学院的等多个科研小组带来了一项重量级突破研究,进一步阐明了人类帕金森病致病基因Parkin背后的肿瘤抑制机制,或有助于为Parkin突变或Parkin表达缺失的乳腺癌患者提供新的治疗方式。相关研究结果发表在顶级学术期刊《Nature Communications》上。

帕金森病(PD)作为一种神经退行性疾病,在全球的发病率仅次于阿尔茨海默病。1998 年,Kitada 在研究常染色体隐性遗传的帕金森病(PD)时发现了Parkin 基因,命名为PARK2(大量的研究显示在PD 患者中存在Parkin 较高比例的外显子突变或片段缺失)在之后的研究中,研究者发现这种基因在青少年型帕金森病(AR-JP)中最为典型。(AR-JP 是一种常染色体隐性遗传的遗传性疾病,与其他类型PD 的区别是发病年龄一般小于40岁,症状开始没有痴呆表现,休息后症状有所减轻等)

目前,已知人类Parkin(PARK2)基因突变常见于家族性帕金森氏病,但其除了在预防帕金森病有重要意义之外,越来越多的证据表明Parkin是一种肿瘤抑制剂。科学家们在各种类型的癌症(包括乳腺癌)中观察到频繁的Parkin表达下调和Parkin基因突变。

然而,Parkin在肿瘤抑制中的作用机制尚不清楚,这阻碍了针对Parkin功能丧失的乳腺癌患者开展的的有效策略(转移是癌症死亡的主要原因)。而缺氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor1α,HIF-1α)蛋白通常会在实体瘤中积累,对于促进肿瘤转移起着举足轻重的作用。

因此,在这项新研究中,研究人员探讨了Parkin在乳腺癌中抑制HIF-1α积聚和转移的作用机制,揭示了Parkin在乳腺癌中的抑癌作用。

结果发现Parkin是HIF-1α的E3泛素连接酶,Parkin直接与HIF-1α结合,通过泛素化降解HIF-1α,从而抑制乳腺癌的转移。也就是说,Parkin基因在乳腺癌细胞中的功能丧失导致了HIF-1α蛋白的积累,并促进了乳腺癌转移,这可以被RNA干扰或小分子抑制剂YC-1针对HIF-1α进行抑制。(泛素:是一类真核细胞内广泛存在的小分子蛋白质,可以通过与其他蛋白质的赖氨酸残基连接,导致其他蛋白质被蛋白酶识别而快速分解,也就是泛素化。整个泛素化过程需要E1、E2、E3、E4,4种酶。2004年,泛素化对蛋白质分解调控作用的发现者(Hershko, Ciechanover, Rose)为此获得诺贝尔化学奖)

研究人员进一步确定了赖氨酸477(K477)是Parkin对HIF-1α进行泛素化的主要位点。HIF-1α的K477突变(K477R)和Parkin的特定癌相关突变,在很大程度上破坏了Parkin的HIF-1α泛素化和肿瘤转移抑制功能。

此外,研究人员还发现,在临床人乳腺癌样本中,Parkin的低表达与人乳腺癌中HIF-1α高表达以及低无远处转移生存(DMFS)显著相关。

综上所述,该研究显示了Parkin在抑制乳腺癌转移的过程中发挥的重要作用,并且揭示了HIF-1α的负调控是Parkin抑制乳腺癌转移的重要机制,从而表明靶向HIF-1α可能是一种可行的针对Parkin下调乳腺癌患者的有效治疗策略。

参考出处:

https://www.nature.com/articles/s41467-017-01947-w

http://www.cinj.org/understanding-gene-associated-parkinsons-disease-may-lead-new-therapeutic-strategies-breast-cancer

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