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Nature重磅:「创意支架」完美呈现CAR-T体外扩增条件,效率可提高10倍丨医麦黑科技

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2018年1月16日/医麦客 eMedClub/--2017年,诺华和吉利德(Kite)的两款CAR-T细胞产品获批上市,书写了细胞疗法时代的开卷语。而伴随着法规细则的出台,中国CAR-T的产业化道路也已经拉开序幕,截止到2018年1月12日,国内已有6个CAR-T细胞药物申报临床。

作为一项突破性的新型疗法,CAR-T已经在临床试验中显示出了强大的治疗潜力。在实际的操作过程中,科学家们需要通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入到T细胞,并进行CAR-T细胞的扩增,最后将足够量的CAR-T细胞回输到患者体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号就可以强效地激活这些T细胞以至于它们能够快速地摧毁靶细胞。

但不可否认的是,目前的治疗过程对于一些病人来说也是耗时且危险的。因为百万级数量的CAR-T细胞才足以对抗患者体内的癌细胞,而扩增到如此大的数量可能需要几周时间。

其中,作为CAR-T细胞产品制备最快的公司,Kite从提取患者细胞,到CAR-T细胞回输进患者体内的过程也需要16-18天(中位数为17,也可能缩短到14天)的时间(诺华22-29天,Juno 24天左右)。而鉴于多种难治性癌症的侵袭性质,接受CAR-T细胞治疗,时间绝对是最为关键的一个环节。

所以在保证治疗疗效的同时,尽量的缩短CAR-T细胞的扩增时间是相当重要的。正常情况下,人体内T细胞的扩增需要抗原呈递细胞(APC)的帮助。其会在合适的时间,对T细胞进行多种刺激,但这种完美的扩增条件却很难在体外实现。

令人惊喜的是,由哈佛大学Wyss研究所的David Mooney和工程与应用科学学院(SEAS)的John A. Paulson领导的一个研究小组开发的一种用生物材料制成的支架,却有望彻底改变CAR-T细胞的扩增现状。相关研究结果于2018年1月15日在线发表权威学术期刊《Nature Biotechnology》上。

相比较于现有的体外扩增方法,在该项研究中,科学家用APC-模拟生物材料支架实现了对小鼠和人原代T细胞的更有效扩增,并且证明了该方法在接受CAR-T细胞治疗的小鼠淋巴瘤模型中的潜力。

作为Wyss研究所的核心成员以及免疫材料平台的领导者,Mooney博士表示:“我们的方法跟APCs如何在外膜上呈现对原代T细胞的刺激信号,以及它们如何释放可溶性因子以增强T细胞的存活非常相似。因此,可以实现更快,更大数量的扩增。通过改变支架中脂质、诱因和可扩散因子的组成,我们设计了一个非常灵活多样的平台,可用于扩增来自血液样品的特定T细胞群体,包括CAR- T细胞疗法。”

为了设计这种模拟APC的支架,研究小组首先在多孔的硅制棒状材料(MSRs)中填入了一种延长相关T细胞存活的APC产生因子-白细胞介素2(IL-2)。然后用类似于APC的细胞外摸,磷脂双层膜(SLB)包被MSR。接着,研究人员用一对T细胞刺激抗体进行功能化(这些抗体能够在脂质层中保持移动并且能与T细胞表面的受体/共受体分子结合)。最后,在培养基中,通过棒状材料的沉降和随机堆叠,三维支架自发形成,并形成足够大的孔,允许T细胞的自由进入、移动和积累,从而发出刺激其成倍扩增的信号。

在一系列的并行比较中,Mooney的研究小组证明,APC模拟支架的性能优于商业上可用的扩增珠(Dynabeads,目前用于临床过继细胞治疗)。作为该论文的第二作者,David Zhang表示:“在单剂量下,相比较于Dynabeads,APC-模拟支架使得小鼠和人类的原代T细胞扩增至2-10倍。此外,这种APC模拟支架还有另外一个不容忽视的优势,研究人员甚至可以在所期望的免疫反应中,调整具有不同作用的T细胞亚群的比例,而这在将来可能会增加细胞治疗的有效性。

在这些发现的基础上,研究人员展示了他们的T细胞扩增平台(APC模拟支架)在治疗模型中的实用性。论文的第一作者,Alexander Cheung博士说:“我们发现用APC模拟支架扩增的特定CAR-T细胞产物可以促进治疗人类淋巴瘤癌症的小鼠模型。相比较于类似设计的扩增方法(扩增珠),被设计为激活特定类型的CAR-T细胞的APC模拟支架能够在同样的培养时间里产生更多数量的修饰的T细胞,并且所得到的细胞同样可以有效地杀死小鼠淋巴瘤细胞。

在成功使用该APC模拟支架扩增样品中存在的所有T细胞后,研究小组证明,其也可用于从更复杂的细胞混合物中扩增抗原特异性T细胞。这种T细胞克隆是由免疫系统不断发展的,用来识别外来蛋白质中包含的小肽。为了达到这个目的,研究人员将分子加入到被称为主要组织相容性复合体(MHC)的支架中,并将从病毒蛋白衍生的小肽呈递给T细胞。

Cheung 表示,基于这项研究,他们发现APC-模拟支架也具有从血液中富集和扩增罕见T细胞亚群的优越潜力,并坚信他们创造了一种可以促进更有效的精确免疫治疗的技术平台。

对此,Wyss研究所的创会理事Donald Ingber评价道,这种T细胞活化支架可以加速许多免疫治疗方法在临床上的成功,挽救大多数晚期癌症患者的生命。与此同时,还能够同时推进个性化医疗的发展。

在此,我们也期待这一平台技术能尽快在临床上得到应用,为包括CAR-T在内的细胞免疫治疗锦上添花,让更多的晚期癌症患者能够重获新生。

参考出处:

doi:10.1038/nbt.4047

https://wyss.harvard.edu/fast-tracking-t-cell-therapies-with-immune-mimicking-biomaterials/

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