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基因治疗进化史:一路披荆斩棘、到如今焕发无限生机丨医麦新观察

· 医麦新观察

在过去的50年里,科学界一直在尝试使用病毒修改人类DNA,以求获得治愈癌症、罕见遗传病等疾病的可能。这项工作极具挑战性,有所进展,但迟迟没有出现安全有效的基因疗法。

现如今,所有这一切似乎都在改变。

在基因上做文章(图片来源:PATRICK KYLE)

虽然我们已经身处基因治疗的巨大漩涡当中,但可能并不是所有人都知道这其中可能包含的颠覆性改变。如果你对基因治疗有足够清晰的认识,那么可能会为之崛起而充满憧憬。

但其实,大多数人不知道已经完成了什么以及将要发生什么。正如美国作家Carl Sagan所说的“You have to know the past to understand the present(你必须了解过去才能理解现在)”。

接下来,将由小编带你一览基因治疗已经完成的雄伟蓝图

基因治疗发展史

20世纪60~70年代

◤ 1963年,美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg第一次提出了基因交换和基因优化的理念,为基因治疗的发展奠定了基础;

◤ 1970年,美国医生Stanfield Rogers试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症,这是首例人体试验,试验以失败告终。

◤ 1971年,一项重要的科学实验表明,DNA可以注入人体细胞,解决细胞中的生物学问题。DNA恢复了从患有半乳糖血症的患者中提取的人成纤维细胞缺失的酶活性。值得注意的是,外源DNA处理的仅仅是在培养皿中生长的细胞。

但事实上,相比体内,体外操纵人体细胞的遗传容易得多。在过去的50年里,采取下一步措施为人类提供有效的基因疗法一直是一项重大挑战。

◤ 1972年,一篇发表在Science的文章中首次正式提出使用基因疗法作为治疗人类遗传疾病的手段。受到1971年结果的启发,作者Friedmann和Roblin表示,“基因疗法可能在未来改善人类的某些遗传疾病 ”。他们希望“基因疗法仅在那些证明有益的情况下用于人体”,并且不会因为过早使用而被滥用。

20世纪80年代

Martin Cline和French Anderson等科学家正在研究如何使用病毒将DNA传递到小鼠或人细胞中。最初,这些细胞在体外进行遗传修饰。

首次在临床试验中使用基因疗法的尝试始于20世纪80年代后期。直到20世纪90年代初才开始报告这些试验。

20世纪90年代

◤ 1990年,被称为“基因治疗之父”的William French Anderson医生领衔进行了一项长期临床试验,治疗患有腺苷脱氨酶(ADA)缺乏性重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)的儿童。使用逆转录病毒将ADA基因转移到分离的T细胞中,然后将这些基因修饰的T细胞回输至患者体内,以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高兴的是,临床试验观察到儿童健康状况的显著改善

该报告表明,基因治疗可以安全有效地用于病人。

◤ 自此,基因治疗研究在1990年代陆续进行,10年间开展了上千例临床试验。在这期间,大部分工作都集中在治疗ADA-SCID患者。1992年,意大利科学家首次成功地使用逆转录病毒修饰造血干细胞,将全序列ADA基因传递给ADA-SCID患者。

截至此时,NIH(国立卫生研究院)和FDA(食品和药物管理局)都非常谨慎,但支持这项基因治疗工作的发展

然而,这种情绪在1999年因基因治疗引起的首例患者死亡而发生了变化

◤ 18岁的Jesse Gelsinger患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷(OTC),1999年,他参与了一项由宾夕法尼亚大学开展的临床试验,研究人员用腺病毒将缺失的基因传递到他体内。4天后,Gelsinger死于强烈免疫反应导致的多器官衰竭

首例受试者的死亡给基因治疗发展史蒙上了一层阴影,同时也是一个警醒,提醒人们注意风险。FDA随即暂停了几项基因治疗临床试验

◤ 2000年,法国内克尔医院研究组利用逆转录病毒感染造血干细胞成功治疗X-连锁重症联合免疫缺陷症(X-SCID)。但在3年后,其中5例受试者发展成白血病,其中1位因此死亡,后来发现诱发白血病是由于逆转录病毒在基因组中的随机插入激活了癌基因的表达所致。

◤ 2003年,FDA暂时中止了所有使用逆转录病毒来改造血液干细胞的临床试验,但经过3个月严格审核权衡后,才允许基因治疗临床试验继续进行。

21世纪~至今

这十几年中,基因治疗继续向前迈进。值得注意的是,FDA(美国食品和药品管理局)和EMA(欧洲药品管理局)已经批准了一部分基因疗法

◤ 2012年,EMA批准了首款基因疗法Glybera,一种携带人脂蛋白脂肪酶(LPL)基因的AAV1载体,用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病,售价高达120万美元。就在去年,由于销售情况堪忧,uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请,黯然退市。

这对制药行业来说是一个苛刻的教训。截至目前,基因疗法的定价对政府、药企和相关机构仍是一个难题

◤ 2016年,EMA批准了第二款基因疗法Strimvelis,一种治疗ADA-SCID患者的干细胞基因疗法。ADA-SCID是一种罕见疾病,每年在欧洲影响约14人。与Glybera相似,这种基因治疗起步不好。该疗法最初定价为66.5万美元,这是相当昂贵的。截至2017年,只有2名患者接受了这种治疗。

2018年4月,葛兰素史克(GSK)已将其出售给Orchard Therapeutics。在销售点,只有5名患者接受治疗(价格为73万美元)。

◤ 2017年,FDA批准了首款基因疗法Luxturna,一种携带RPE65基因的AAV2载体,治疗罕见遗传性视网膜病变造成的视力丧失,由美国Spark Therapeutics研发。

相关产品批准也意味着,欧洲和美国的监管部门已经对基因疗法持肯定态度,这很大程度上也取决于基因治疗产品的有效性和安全性的进一步提高。

监管政策史

今年8月,美国国立卫生研究院(NIH)主任Francis S. Collins博士和美国FDA局长Scott Gottlieb博士在NEJM上发表联合署名文章,阐述了NIH和FDA对治疗人类疾病的基因疗法监管政策的变化趋势

点击大图:NIH-FDA基因治疗监管史(资料来源:NEJM)

番外篇:基因编辑

基因编辑技术发展较晚,但经过几十年的发展,也成为了基因治疗中的厉害角色。目前的基因编辑技术主要可分为锌指核酸酶技术(ZFN)、转录激活样效应因子核酸酶技术(TALEN)、成簇规律性间隔的短回文重复序列技术(CRISPR)

◤ ZFN诞生于1996年,ZFN诞生后的10多年时间里,由于美国Sangamo公司获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的数个关键专利,其专利垄断导致了ZFN在20多年来没有得到大范围地应用,技术上也没有突破性的进展。

◤ TALEN发明于2011年,操作更灵活、设计更简便,成本也得到大幅度的降低。

2012年,CRISPR基因编辑技术获得突破性进展,Nature上发表了一篇具有里程碑意义的论文中,加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和当时在瑞典于默奥大学Emmanuelle Charpentier等在分子水平上发现:使用CRISPR/Cas9系统在任何想要的地方切割任何基因组。

麻省理工学院(MIT)和哈佛大学的Broad研究所的华人学者张峰,其研究组于2013年2月刊登的一篇论文表明:CRISPR/Cas9可用于编辑小鼠细胞或人类癌细胞的基因组。同期的Science上,哈佛大学的George Church和他的团队展示了如何使用CRISPR技术来编辑不同的人体细胞,包括正常人的iPS细胞

与ZFN、TALEN相比,CRISPR系统是轻量级的基因编辑系统,系统设计更简便并且可实现多基因编辑。尽管专利纷争不断,但并未影响CRISPR技术的广泛传播和应用,临床试验正在中国、美国和欧洲等大范围开展。

兴起-繁荣-挫败-再度繁荣-......

基因治疗发展史是这样的规律,我们很难想象缺少其中任何一步会导致怎样的结果,也无法理解将来可能会发生什么转折。但从如今蓬勃发展的整个行业来看,我们不再像没有经历挫败之前的那般狂热,相关监管和科学发展使我们懂得需要谨慎前行;也不再像挫败之后短时间内的迷茫,整个行业有着一股强大的生命力和底气,萌芽阶段已然度过,现在该是茁壮成长的时刻了!

参考出处:

https://www.risingtidebio.com/what-is-gene-therapy-uses/#history

The Next Phase of Human Gene-Therapy Oversight

基因治疗:医学革命正在到来(上篇·技术)

NIH与FDA联合发布:人类基因疗法监管迈入新阶段

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