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深度解读:基因编辑上市公司首次公布基于CRISPR开发的同种异体CAR-T临床前研究结果丨医麦猛爆料

· 医麦猛爆料

2017年11月15日/医麦客 eMedClub/--近日,在刚刚召开的2017年癌症免疫治疗协会(SITC)年会上,CRISPR Therapeutics公司首次公开报道了多项基于CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的同种异体CAR-T候选产品的临床前研究结果。

CRISPR Therapeutics作为CRISPR领域的三大上市公司之一(Editas、IntelliaTherapeutics),是一家致力于为严重疾病提供基因药物的生物制药公司,CRISPR技术先驱Emmanuelle Charpentier为其联合创始人。

众所周知,现如今的生物医学界,CRISPR技术和CAR-T细胞疗法同样备受瞩目。虽然诺华的Kymriah以及Gilead(KitePharma)的Yescarta接连上市,让整个医药行业对CAR-T疗法的热情持续高涨。但在细胞治疗作为全球制药巨头新宠的大背景下,完全个性化的CAR-T疗法似乎并不能广大患者的需求。耗时耗力以及高昂成本的问题让公司承担不来,患者无福消受。除此之外,自体CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面,疗效还有待商榷。

因此,将其变成一种规模化的治疗方式,做到所谓的off the shelf(即用型产品),突破实体瘤这一壁垒或是所有研究人员对新一代CAR-T的期望。

而利用基因编辑技术CRISPR/Cas9的巨大潜力,则可以对CAR-T细胞进行改进,使其能够适应多样化的肿瘤患者。因此,CRISPR和CAR-T的结合,是美国各生物制药公司跃跃欲试抢先机的项目。

CRISPR三大上市公司也早早布局了这一领域,在此次会议上,CRISPR Therapeutics首次公开报道了多项基于CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的同种异体CAR-T治疗候选产品的临床前研究结果。

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同种异体CD19 CAR-T

其中一种被称为CTX101的同种异体CD19 CAR-T产品是该公司免疫肿瘤学研发管线中的牵头项目。由于CRISPR/Cas9系统具有独特的功能,可实现高效和特定的多方面的编辑,因此与临床中的其他方法相比,CTX101具有多项潜在优势。

首先,将CD19嵌合抗原受体或CAR插入到特定选择的基因座中,而不是常见的随机插入。其次,消除T细胞受体(TCR),以便能够在不同的患者中使用同一批次产品。最后,消除1类主要组织相容性复合物(MHC I)以改善CAR-T细胞在off-the-shelf环境中的耐久性。

目前已经完成了体外和体内的临床前实验,并且都提供了令人鼓舞的数据,可与慢病毒转导对的自体CAR-T细胞产品相媲美,证明了其有效的抗肿瘤活性。

▪ CTX101在体外消除表达CD19的肿瘤细胞

▪ CTX101在体内消除表达CD19的肿瘤细胞 

▪ CTX101的一致性生产

相比较于病毒转导的可变的CAR表达(诺华的CTL019),CTX101能够显示一致的CAR表达

注:2017年6月,CRISPR Therapeutics与MaSTherCell公司签署了一项服务协议,其中MaSTherCell是Orgenesis的全资子公司,致力于细胞治疗药品的研发与生产。与CRISPR Therapeutics合作将共同推进同种异体CAR-T疗法的开发与制造。

CRISPR Therapeutics总裁Sam Kulkarni表示:“根据这些数据,研究人员已经启动了生产制造和其他临床前的活动,并期望在2018年底申请该项目的IND。”目前,该公司已经和马萨诸塞州总医院癌症中心(MGHCC) 签署了为期两年的合作协议,旨在通过基因编辑技术CRISPR/Cas9来改进T细胞疗法在血液肿瘤以及实体瘤领域的应用。

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同种异体CAR-T研发管线

CRISPR Therapeutics研发负责人Tony Ho博士评论:“我们相信CRISPR/Cas9基因编辑的精确度和效率将使我们能够充分发挥免疫细胞疗法在实体肿瘤和off-the-shelf产品中的应用潜力。现在公司已经具备了快速产生具有高度一致性和有效性的新型CAR-T候选产品所需的能力,正在推进BCMA和CD70同种异体CAR-T组合中的两个候选产品。而且值得注意的是,CD70的项目将扩展到实体瘤的治疗。

▪ CTX-CD70

▪ CTX-BCMA

除此之外,CRISPR Therapeutics公司针对其公司在研的以CD19为靶点的同种异体CAR-T细胞产品CTX101还有一个改进版本。

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CAR-T大牛遇上CRISPR

英雄所见略同

值得一提的是,去年11月,Carl June教授带领的研究小组在Clinical Cancer Research杂志上发表了一篇题为“Multiplexgenome editing to generate universal CAR T cells resistant to PD1 inhibition”的论文。

研究证实,在体外和动物模型研究中,CRISPR基因编辑的CAR-T细胞表现出了强有力的抗肿瘤活性。TCR和I类HLA双重缺陷的T细胞同种异体反应性(alloreactivity)降低,且没有导致移植物抗宿主病。此外,同时三重基因组编辑(增加了对PD-1基因的编辑)增强了CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性。

2017年1月,Nature Biotechnology杂志在一篇题为“CRISPR therapeutics push into human testing”的新闻中报道了一项基于CRISPR的T细胞癌症免疫疗法I期临床试验计划的最新进展。文章称,该试验由宾夕法尼亚大学和它的合作伙伴—加州大学旧金山分校以及MD安德森癌症中心共同负责,报道明确指出,Carl June教授是这一临床试验的科学顾问。

2017年2月,同为CAR-T领域的大牛,Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain教授所主导的一项研究在知名国际期刊上在线发表研究人员利用CRISPR,对免疫细胞进行基因工程改造,构建出了更有效的CAR-T细胞,在急性淋巴细胞白血病的小鼠模型中,经修饰的T细胞不仅保证了CAR的稳定表达,同时又获得更加强效的肿瘤杀伤活性。(抗肿瘤活性是这些T细胞中“高度调节的CAR表达”的结果)。

综上,我们可以看出,随着生物医学领域各种新兴技术的兴起,癌症的下一代细胞疗法与新技术的结合无疑会成为一大趋势。CRISPR基因组编辑技术助力CAR-T开发出更安全有效、易获取的细胞疗法,顺应了这一发展的大趋势。现如今,诸多研究已经取得初步成果,在细胞疗法与新技术组合应用的征程中迈出了坚实的一步,我们期待后续临床试验的顺利进展。

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