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与诺华合作后Celyad又出黑科技,基于shRNA开发的非基因编辑通用型CAR-T技术可覆盖更多的癌症种类丨医麦黑科技

· 医麦黑科技

总部位于比利时的细胞治疗新锐公司Celyad最近与Horizon Discovery Group公司签署合作协议,旨在使用Horizon的短发夹RNA(shRNA)平台开发新的现货CAR-T细胞疗法(off-the-shelf)。这将是Celyad的第二个非基因编辑的通用型技术平台。

目前主流的CAR-T细胞疗法是使用患者自己的细胞并在实验室中对其进行修饰,以便注射回患者体内就能够识别癌细胞。这种方法在多种癌症类型中已经显示出乐观的前景。其中最具代表的两种疗法包括Yescarta和Kymriah,他们已被批准用于治疗淋巴瘤和白血病。但是晚期肿瘤患者的免疫指标底下,研究人员并并不能每次都可以收集到足够的细胞来编辑并用于治疗。

CYAD-01

NKG2D CAR-T 覆性

Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法,但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段,而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。

NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少,但是当细胞受到感染或者发生癌变时,这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合,导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

Celyad设计的CAR-T技术优势:

1. T细胞表面的CAR中不携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结构,从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。

2. NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体,导致它可以同时靶向多种不同的癌症。

由于NKG2D受体识别的配体种类广泛,CAR-T NKR-2细胞疗法的安全性是一个需要验证的重要问题。Celyad公司去年结束的临床I期试验结果表明CAR-T NKR-2细胞疗法在治疗AML和MM患者时表现出良好的安全性和耐受性。

CYAD-101

通用型CAR-T技术

继表现良好的CYAD-01(又名CAR-T NKG2D)后,Celyad又致力于开发新型的CAR-T细胞,这些细胞是从健康供体收集的,所以这种同种异体疗法有助于“即用型”CAR T细胞疗法的产生,同时保持高抗癌活性。该公司的第一个同种异体(供体衍生的)CAR T细胞疗法CYAD-101正在为攻克近80%的癌症而努力。

这些细胞产生一种叫做NKG2D的受体,它与天然存在于癌细胞中的八种不同配体结合。这些配体也是由供给肿瘤和免疫抑制细胞的血管产生的,这表明CYAD-101可以在多个方面起作用。因为它来源于遗传上不同的个体,CYAD-101中的细胞也携带一种分子,可防止患者的免疫系统将其识别为外来物。

2018年7月,Celyad宣布美国食品和药物管理局(FDA)已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请,值得注意的是,这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

美国FDA已经表明,允许进行代号为Allo-SHRINK的临床试验,评估CYAD-101联合化疗在无法切除的结直肠癌患者中的安全性以及临床有效性。

研发管线:自体和同种异体CAR-T细胞疗法(图片来源 Celyad)

其中CYAD-101是Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品,编码公司的自体CYAD-01 CAR-T和新型肽,TIM(TCR抑制分子),TCR信号传导的抑制剂。其中TCR信号传导负责移植物抗宿主病(GvHD),因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。

在CYAD-101中,TIM肽与CAR构建体一起编码,允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。此外,CYAD-101还受益于Celyad已经进入临床的自体CAR-T细胞产品高度相似的制造工艺。

现在,利用Horizon的shRNA技术,Celyad计划开发出第二种用于治疗癌症的同种异体CAR T细胞治疗候选药物。 shRNA是一小段RNA,形成发夹(DNA和RNA环)并阻止某些基因的产生。

“Horizon与Celyad的合作旨在让Celyad找到满足其需求的高效解决方案,”Horizon Discovery首席营销官Jon Moore在一份新闻稿中表示。 “我们在细胞疗法方面看到了巨大的希望,并致力于开发和提供创新技术,使我们的合作伙伴能够将变革性细胞疗法带到诊所并满足未满足的临床需求。”

Celyad首席执行官,医学博士Christian Homsy说:“我们很高兴有机会利用Horizon的shRNA平台进一步推进我们对非基因编辑的同种异体CAR-T细胞的开创性方法。这些临床前数据为我们基于shRNA的非基因编辑的同种异体提供了概念验证并建立了方法。”

根据临床前研究的有希望的数据,Celyad正在启动一期试验(NCT03692429),以研究CYAD-101在结直肠癌中的安全性和有效性。同时,CYAD-101的临床前结果以及shRNA平台开发同种异体CAR T细胞疗法的多功能性将于11月7日至11日在华盛顿举行的2018年癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布。

关于Celyad公司

通用型CAR-T技术黑马

Celyad成立于2007年,公司的前身是Cardio3 BioSciences。总部位于比利时Mont-Saint-Guibert,是一家领先的心血管疾病治疗和肿瘤基因工程细胞疗法公司。Celyad在心血管疾病治疗方面的先导药物候选产品是C-Cure,是一种利用自体细胞治疗患者的缺血性心脏衰竭(HF)的疗法,目前在欧洲和以色列III期临床试验招募工作已经完成。而且,公司正在进行CAR-T细胞疗法的研究,以用于各种血液癌和实体瘤的治疗。

2015 年

Celyad 收购了 Celdara 公司的肿瘤学部门以及它的 CAR- T 疗法资产,这其中包括 CAR-T NKR- 2 和两款其他的自体 CAR- T 疗法产品,同时还包括了同种异体 T 细胞平台。根据最初的合作协议,Celyad 需要以现金加股票的方式支付 1400 万美元的首付金,并且需要在产品的净销售额达到 10 亿美元后,另支付 8000 万美元的里程碑款项和 5%-8% 的收入提成。

2016年

Celyad 将同种异体 CAR-T NKR- 2 的日本、韩国和台湾地区的独家开发权益许可给了 Ono Pharmaceutical,同时 Ono 制药还会得到自体 CAR-T NKR- 2 的产品许可选择权。

2017年5月

Celyad公司宣布与诺华制药(Novartis Pharma)签订了一项关于其专有的异体CAR-T细胞产品的全球非独家许可协议。此协议涉及诺华正在进行开发的两项产品。该协议的核心部分是有关于Celyad的一项异体原代T细胞专利(专利号:No. 9,181,527),此专利可以在敲除T细胞的TCR并表达嵌合抗原受体(CAR)。

2018年7月

Celyad宣布美国食品和药物管理局(FDA)已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请,值得注意的是,这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。美国FDA已经表明,允许进行代号为Allo-SHRINK的临床试验,评估CYAD-101联合化疗在无法切除的结直肠癌患者中的安全性以及临床有效性。


参考出处:

https://immuno-oncologynews.com/2018/10/19/celyad-in-new-collaboration-to-develop-allogeneic-car-t-cell-therapies/

https://www.horizondiscovery.com/

https://www.celyad.com

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