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这家公司开发的CAR-T曾首次消灭实体瘤,现牵手哈佛CRISPR大咖联合推出新型CAR-T项目丨医麦黑科技

· 医麦黑科技

2017年12月7日/医麦客 eMedClub/--在此之前,《新英格兰医学杂志》曾报道过一例CAR-T首次在实体瘤治疗中获得重大突破的事件:先前仅能用来治疗血液肿瘤的 CAR-T疗法在一名胶质母细胞瘤合并脊柱转移患者体内成功消灭了所有的实体肿瘤。这项临床试验(NCT02208362)在City of Hope癌症中心进行,所使用的IL13Rα2-CAR T细胞产品(MB-101)是和Mustang Bio公司合作开发的。

近日,这家致力于新型癌症免疫治疗产品(CAR-T)开发和商业化的生物制药公司Mustang Bio表示,计划通过哈佛大学的授权,以及与Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的研究合作协议,将哈佛大学技术开发办公室的CRISPR/Cas9基因编辑平台与该公司在研的用于血液肿瘤和实体瘤治疗的CAR-T疗法相结合,以开发更有效的以及off-the-shelf(现成)的CAR-T细胞产品,此次合作也是该公司首次进军CRISPR领域。

▪ CRISPR/Cas9大咖入主Mustang公司CAR-T研究

值得注意的是,此次哈佛大学授权的技术是哈佛干细胞研究所首席研究员,哈佛大学干细胞与再生生物学系副教授Chad Cowan博士的实验室开发的。

2013年4月4日期的《Cell StemCell》杂志,Chad Cowan和Kiran Musunuru研究组发文称CRISPR比现存的基因编辑工具存在巨大优势,文中比较了CRISPR和TALEN基因编辑技术的差异,他们发现CRISPR对于靶向突变非常高效,并将其比喻成“剪刀”。George Church表示,在这之后,该领域吸引了大笔投资,孵化了许多新企业和新竞争对手。

随后,Cowan、Musunuru与Church和哈佛大学的Derrick Rossi成立了团队,探讨成立CRISPR公司。他们与行业内所有风投进行了谈判,得知Emmanuelle Charpentier团队和张锋也在进行风投的宣传活动,这意味着当时大家已经开始了竞争。

2013年底,Charpentier、Novak、Foy和Cowan携手加入CRISPR Therapeutics公司(首次公布基于CRISPR开发的同种异体CAR-T临床前研究结果);张锋、Church和Doudna(现已分道扬镳)共同建立了Editas Medicine公司(隶属于Broad研究所);Sontheimer、Marraffini、Rossi和Barrangou共同成立了Intellia Therapeutics公司。其他药企和生物技术公司则快速进入该行业,向CRISPR创业公司和Broad研究所支付巨额授权、合作费用。

2014年,Cowan博士和哈佛大学的同事Derrick Rossi博士在《Cell Stem Cell》杂志上发表了一项研究(封面文章):利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,Cowan和Rossi研究小组敲除了造血干细胞的CCR5受体,并证实这样可导致分化血细胞缺失CCR5。他们表示,可通过骨髓移植将这样的接受基因编辑的干细胞导入到HIV患者体内,来引发抗HIV免疫系统。

根据签署的另一份合作协议,Cowan将领导Mustang Bio公司在BIDM(哈佛大学附属BIDMC生物医学中心)进行的临床前研究项目。

公司CEO系诺华CTL019(CAR-T)前项目负责人

Mustang Bio总裁兼首席执行官Manuel Litchman在一份声明中表示:“公司致力于推动应用于癌症治疗的创新免疫疗法的发展。CRISPR/Cas9可以使我们能够为患者提供更加有效和准确的CAR-T细胞产品,并增强CAR-T细胞在患者体内的肿瘤杀伤能力和持久性,从而实现更安全有效的治疗。”

而且下一代CAR-T药物的上市可能会更有效和更便宜,这是off-the-shelf的一个关键部分,必将会成为取代昂贵的个性化CAR-T的标志性治疗方式。

Litchman作为Novartis的肿瘤学BD前负责人,自2012年8月以来,他领导了诺华与宾夕法尼亚大学合作的CTL019(全球首款获批上市的CAR-T细胞产品)项目。

现如今,他采用了和CAR-T先驱者Kite、Juno等一样的策略,让科学创始人做早期的研究工作,用来建立快节奏的关键发展计划。Mustang公司的合作研发团队,包括Stephen Forman在City of Hope国家医学中心的实验室以及Fred Hutchinson癌症研究中心的顶尖研究人员。2017年9月,由Fred Hutch的Brian Till和Oliver Press博士主导开发的一款CD20 CAR-T疗法授权给了Mustang Bio公司,以期尽快转化到临床上去。

▪ 极具潜力的CAR-T研发管线

目前,Mustang公司的CAR-T的研发管线已增至6个候选产品,与此同时正在推进针对血液肿瘤和实体瘤的CRISPR增强型CAR-T疗法。其中MB-101和MB-102两个明星候选产品正在进行I期临床试验。

MB-101(IL13Rα2-specific CAR):靶向白介素-13受体亚基α2(IL-13Rα2),IL13Rα2在正常组织表达有限,但在超过50%的GBM(胶质母细胞瘤)细胞表面上过表达,因此是一个非常有吸引力的免疫细胞治疗靶标。CAR-T细胞表达一个IL-13受体的配体即IL-13,并在其中纳入一个单一的点突变,提供针对IL13Rα2的高亲和力,并且降低与健康组织细胞表面IL13Rα1的结合。

MB-102(CD123 CAR):靶向在人血液恶性肿瘤(包括AML)上广泛表达的异二聚体白介素-3受体(IL-3R)的亚基CD123。Mustang表示,正在研究将CD123作为AML过继性细胞免疫治疗的靶点,因为CD123高表达与增强的AML爆炸性扩散、增加的细胞凋亡抗性以及临床预后不良有关。

此外,12月11日,City of Hope将在亚特兰大美国血液学会(ASH)年会口头会议期间,公开报告Mustang公司的MB-102治疗急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的I期临床数据。

▪ 顺应发展大趋势

现如今,随着生物医学领域各种新兴技术的兴起,癌症的下一代细胞疗法与新技术的结合无疑会成为一大趋势。CRISPR基因组编辑技术助力CAR-T开发出更安全有效、易获取的细胞疗法,顺应了这一发展的大趋势。

基于基因编辑技术CRISPR/Cas9的巨大潜力,研究人员可以对CAR-T细胞进行改进,使其能够适应多样化的肿瘤患者。因此,对于CRISPR和CAR-T的结合,是美国各生物制药公司跃跃欲试抢先机的项目。CRISPR领域的三大上市公司也早已在CAR-T研究中布局,Intellia Therapeutics牵手CAR-T领导级的诺华,Editas牵手Juno,CRISPR Therapeutics牵手麻省总医院癌症中心(MGHCC)。由此可见,抗癌之战对诸多公司而言,不仅是场速度之战,也是团队合作伙伴之争。

▪ 行业新洞察

肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现,人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾的。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗,如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用,以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。

艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍,我们构建了一种“肿瘤免疫双人源化小鼠”,并以该模型为基础建立肿瘤免疫疗法评价平台——IdealImmune。该模型的构建过程有两个关键:人源免疫系统的重建和患者来源肿瘤组织的异种移植。我们以自主构建的重度免疫缺陷NPI小鼠为原型,将人的造血干细胞(HSCs)移植到小鼠体内,使其重建人免疫系统并在此基础上移植人源的肿瘤组织,最终获得肿瘤免疫双人源化模型。

这几年的研究表明,包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体等在内的检查点抑制剂具有非常卓越的抗癌能力。然而,作为免疫疗法的一种,检查点抑制剂无法在常规的肿瘤疗法的研发及评价平台上进行验证,这意味着需要构建一套针对肿瘤免疫疗法特有的临床前评价方法。

为了验证艾徳摩IdealImmune平台是否能够很好地模拟抗癌药物在肿瘤微环境中本应发挥的作用(例如CD8+T细胞的激活、细胞因子的释放等),我们以非小细胞肺癌和胰腺癌为肿瘤模型,使用PD-1抗体对小鼠进行治疗。

结果显示,相比于对照组,用药组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数量明显增加,通过流式分析能够观察到相应免疫检查点被抑制,而且能够检测到其释放的细胞因子。这意味着,在肿瘤免疫双人源化小鼠模型中,免疫检查点抑制剂能够有效地激活具有杀伤能力的CD8+T细胞。

参考出处:

https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/mustang-bio-launches-crisprcas9-car-t-collaborations-with-harvard-bidmc/81255233

https://endpts.com/crispr-cas9-pioneer-chad-cowan-enlists-in-mustang-bios-car-t-quest/

http://www.mustangbio.com/

http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(13)00101-X

http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(14)00455-X

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