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CAR-T抗癌效力最大化,副作用降至最低!唐力博士开发的纳米凝胶让60%的小鼠实现肿瘤完全消除丨医麦黑科技

· 医麦黑科技

现如今,对自体免疫细胞重编程使其攻击癌细胞,已经成为了治疗淋巴瘤和白血病等恶性血液肿瘤的希望。然而,事实证明,这种策略对于乳腺癌和肺癌这类实体肿瘤却更具挑战性。但令人高兴的是,国际权威期刊《Nature Biotechnology》报告:

近日,MIT(麻省理工学院)的研究人员已经设计出了一种新方法,能够增强实体瘤对T细胞疗法的免疫应答。且两项基于该治疗技术的专利已被注册授权,相关临床试验即将由Torque Biotherapeutics公司开展。

这是一款纳米凝胶“背包”(细胞因子IL -15交联而成),能够直接附着在T细胞上,确保药物仅在肿瘤原位被释放,并激活原位的T细胞。小鼠模型研究中表明,这种纳米凝胶颗粒可以增强这些T细胞的活性,而不会产生有害的副作用。接受治疗的约60% 的小鼠,肿瘤完全消失。

作为该研究的资深作者,MIT Koch研究所的副主任,生物工程和材料科学教授Darrell Irvine说:“我们发现,可以通过“背包”里的药物大大提高T细胞疗法的有效性,这些药物有助于供体T细胞存活以及更有效地发挥抗癌作用。更重要的是,我们在没有任何毒性的情况下实现了这种药物的全身注射。” 另外,Irvine还是Torque Biotherapeutics的联合创始人之一,该公司的技术平台即Deep-Primed™免疫细胞治疗。

Deep-Primed™免疫细胞治疗(图片来源 2018 AACR)

利用免疫系统

众所周知,以CAR-T为代表的多种过继性T细胞免疫疗法已经在肿瘤治疗领域取得了令人兴奋的成绩。对于其治疗潜力,科学家们也是非常感兴趣。但治疗过程中,研究人员通常需要能够大量可以识别和攻击肿瘤的T细胞。而一般的想法是培养大量肿瘤特异性的T细胞,然后将它们注入患者体内。

但事实情况是,这种T细胞疗法只能对血液肿瘤表现出显著的治疗有效性,难以产生针对实体瘤的强烈免疫应答。因此,研究人员试图通过注射细胞因子等免疫刺激药物来增强T细胞对实体瘤的反应。然而,这些药物会刺激遇到的任何T细胞,同时会产生严重的副作用,因此给药剂量也受限制。

为了克服这个问题,Irvine和他的同事一直致力于研究仅刺激肿瘤特异性T细胞的技术。2010年(Nature Medicine),其团队已经报告了一种方法,通过将称为脂质体的微小球体附着到靶向肿瘤的T细胞上来实现这一目标。但这种颗粒只能携带少量药物,而且一旦将T细胞注入体内,它们就开始释放药物。

在最新的这项研究中,该团队开发的这种新型纳米颗粒凝胶,可以携带100倍以上的药物,而且直到T细胞遇到肿瘤后,药物才会释放出来。这些颗粒由通过交联剂保持在一起的细胞因子IL-15分子制成的凝胶组成,所述交联剂设计成仅当携带颗粒的T细胞到达肿瘤并被激活时才会降解。这种活化通过T细胞表面的化学变化来指示。(注:将纳米凝胶颗粒锚定在T细胞表面的CD45分子上,可以确保颗粒不被细胞内吞)

也就是说,这种纳米颗粒能够将T细胞活化与药物释放率联系起来,当T细胞处于可见肿瘤抗原的部位时(肿瘤和肿瘤引流淋巴结),纳米凝胶优先溶解。在最需要的地方释放以发挥最大的有效性,而不会在可能导致副作用的健康组织中释放。

增强免疫反应

再进一步的研究中,该团队在小鼠模型中,对这种方法进行了测试。这些小鼠的T细胞经过基因工程改造,可以表达针对黑素瘤肿瘤中的蛋白的T细胞受体(TCR)。结果表明:在大约60%的小鼠中,这种治疗方式非常有效,在接受多次治疗后,小鼠的肿瘤完全消失。另外,将纳米颗粒附着到经过遗传修饰以靶向胶质母细胞瘤细胞的人类T细胞上,可以更有效地杀死胶质母细胞瘤细胞。

研究人员还发现,与全身注射药物相比,使用纳米颗粒可以给予小鼠8倍剂量的IL-15,并且没有副作用。

目前,Torque Biotherapeutics公司正在准备进行临床试验,计划在许多不同类型的肿瘤中测试这种疗法。对此,Irvine表示希望这种方法可以用于任何实体或血液肿瘤,只要有一个已知的目标可以编程到T细胞中。他现在计划探索IL-15以外的药物是否可能更有效地刺激T细胞。

参考出处:

http://news.mit.edu/2018/nanoparticles-give-immune-cells-boost-0709

http://news.mit.edu/2010/cancer-backpack-0816

http://web.mit.edu/biomaterials/Irvine_Lab/research_group.html

http://www.torquetx.com/deep-priming-platform/deep-priming-technology-platform/

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