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细胞免疫疗法治疗骨髓瘤:困惑与希望

骨髓瘤细胞免疫治疗的时代已经到来

多发性骨髓瘤(MM)是一种严重威胁生命的恶性浆细胞疾病,主要治疗方法是传统化疗方案,但其疗效较局限,对大多数患者仍难以根治。近年来,免疫治疗是一种新兴的有望在未来彻底消灭肿瘤细胞的治疗手段,过继细胞免疫治疗(ACI)更是经体内及体外都证实了具有强大的抗肿瘤作用。ACI与其他治疗手段的有机结合和合理安排将对MM的治疗带来新的曙光。在2016年美国血液学会(ASH)年会上,研究者报道了多个MM免疫治疗的小型试验,试验结果表明治疗反应动态且持久,意味着近来骨髓瘤的免疫治疗取得了重大进展。

研究人员表示,骨髓瘤细胞免疫治疗的时代已经到来。MM是一种主要局限于骨髓的疾病,在这种环境下很容易设想主动免疫细胞攻击并清除肿瘤细胞。目前批准的最有效的MM治疗手段——干细胞移植(SCT)证实了骨髓清除恶性肿瘤能持续控制疾病。另外,新型治疗策略如骨髓浸润淋巴细胞(MILS)、嵌合抗原受体(CAR)T细胞和靶向MM抗原的T细胞受体(TCRs)表现出来的抗肿瘤活性非常显著。

本次ASH年会上,研究人员公布了其中两个策略的最新数据。所有三种均建立过继细胞这一概念的基础之上。经过修饰,MM特异性得以改善,难治性患者的临床响应包括完全缓解(CR)进而得到提高。也许最令人鼓舞的是,研究表明修饰后的免疫细胞可能会持续提供持久的抗骨髓瘤活性。

骨髓浸润淋巴细胞

骨髓浸润淋巴细胞(MILs)治疗骨髓瘤已发展10余年,第一个临床试验发表于2015年。从MM患者骨髓中获取MILs,在培养基中扩增细胞数量,用涂有免疫激活抗体的微观小珠进行活化,然后将患者各自的细胞注入体内,获取MM特异性T细胞。目前已尝试了多种策略来增加体外扩增,并且MILs一旦注入体内,传送至骨髓,进而产生持续的抗骨髓瘤活性。

免疫学家IvanBorrello博士说,研究中大量活化的MILs可以选择性地靶向并杀灭骨髓瘤细胞,MIL输注后达到完全缓解的患者最有可能表现出持久的MILs,而大多数未达到完全缓解的患者表现出缺乏骨髓瘤抗原特异性T细胞。

研究证实,肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)可使黑色素瘤患者产生持久的临床缓解。在清髓(如美法仑)后输注MILs,在骨髓微环境中的活性可能相对地降低脱靶效应风险。据Stadtmauer博士所说,目前正在进行的一项随机试验很有可能快速推动该方案进入临床领域。但他也表示,应用该方案的同时,可能需要额外添加免疫治疗如肿瘤疫苗,进而有助于维持持续的抗骨髓瘤效应。

CAR-T细胞疗法

嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞(CAR T)是通过基因修饰的手段,使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区(scFv)表达在T细胞表面,同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样,单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合,产生特异性的杀伤作用,而且CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。之前研究证实了抗CD19CART细胞治疗血液肿瘤取得了较好的疗效。虽然MM的异常浆细胞几乎不表达CD19,但仍有一群低分化的CD19阳性细胞与耐药和疾病进展有关。高度预处理的患者在SCT后接受这一疗法治疗后达到了完全缓解。

2016年ASH大会报道的新数据显示,3/10例患者在接受抗CD19CART细胞治疗和挽救性SCT后的无进展生存期(PFS)达到或超过SCT一线治疗后的PFS。研究人员表示,这一数据支持了抗CD19CART细胞疗法的临床疗效。

抗CD19 CAR T细胞疗法已被证实可有效治疗多种B系肿瘤,其他类型的CAR-T细胞疗法治疗MM的疗效也在研究之中。本次ASH大会期间,研究人员报道了探讨靶向B细胞成熟抗原(BMCA)的CARs的1期试验数据。6例可评估的患者的MM细胞均表达BMCA。其中,1例达到完全缓解且骨髓最小残留病变达阴性,1例达到很好的部分缓解,2例接受CAR-T细胞轻微暴露的患者达到了短暂的最小响应。虽然有5例发生了细胞因子释放综合征(CRS),但均可通过支持治疗得以控制。研究中发生了4级毒性反应,但疗效可观和毒性可控促进了BMCACAR-T细胞疗法后续研究的开展。

利用工程T细胞治疗癌症最早的临床试验依赖于克隆T细胞受体(TCRs)的表达,这些TCRs对肿瘤抗原具有靶向亲和力。TCRs既能够识别细胞内抗原,也能够识别胞外抗原,但这种广泛的识别依赖于主要组织相容性复合体(MHC)的存在。TCR疗法使80%的MM晚期患者接受自体干细胞移植后有临床反应。另外,研究人员表示,类似于MILs和CART细胞疗法,TCRs可能与其他可选方案联合(如骨髓瘤细胞靶向疫苗)应用时才能发挥其最大的潜力。

另外,除了过继细胞疗法联合疫苗之外,还包括疫苗联合抑制骨髓微环境其他成分的药物,如检查点抑制剂。

研究人员表示,这些试验结果令人鼓舞,目前MM的免疫治疗具有很大的应用前景,随着对MM发病机制及其免疫机理的研究深入,MM免疫治疗的疗效仍然有很大的提升空间。MM的治疗仍然是影响其生存及预后的关键因素,随着对MM瘤细胞与免疫系统之间研究的不断进展,使MM的免疫疗法进一步提高,可以改善患者的预后,希望最终可以根治MM并为患者带来福音。

Cellular Immunotherapy for Multiple Myeloma Advancing Rapidly.Medscape.2017

本文由医麦客转载,原出处:医脉通。

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