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哪些细胞治疗公司可以获得国内第一批临床批件丨医麦精品汇

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2017年11月7日/医麦客 eMedClub/--2017年10月19日,美国FDA宣布批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市,用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

当日,美国FDA局长Scott Gottlieb博士发表了激情盎溢的演说:“今天,Yescarta的上市标志着这一全新疗法前进道路上的又一座里程碑。在短短的几十年里,基因疗法从充满潜力的概念,变成了可实际操作的方案,并且用于治疗难治而致命的癌症。这一批准彰显了CAR-T细胞疗法在新药领域的持续动力。我们承诺将支持和加速这类产品的开发。”

CAR-T,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。通过将识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组,生成重组质粒,再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞,使患者T细胞表达肿瘤抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞,即CAR-T细胞。

CAR-T细胞可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高,未来也可克服肿瘤局部免疫抑制微环境,从而打破宿主免疫耐受状态,杀灭实体肿瘤细胞。目前,CAR-T细胞技术在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的抗肿瘤效应。

异体造血干细胞移植对于治疗白血病是很有效的方法,但同时也伴随着强烈的免疫排斥和有可能复发的问题。而通过改造自体T细胞的CAR-T疗法没有排斥反应,正在急性淋巴白血病和淋巴瘤上获得很好的疗效。

FDA在肿瘤药物资讯委员会上以10:0的结果一致通过诺华CAR-T疗法Kymriah,上市之后, kite的特异性CAR-T细胞产品Yescarta也随即获得FDA上市批准。虽然这两个细胞产品只在血液肿瘤获得成功,同时治疗的价格也非常昂贵,但是还是给很多人看到了癌症治愈的希望。

Kymriah(Tisagenlecleucel)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个CAR-T药物,用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。Kymriah的安全性和有效性在一项针对复发性或难治性B细胞ALL的儿科和年轻成人患者的多中心临床试验中得到证实。治疗三个月内的总体缓解率为83%。

Yescarta(KTE-C19,axicabtageneciloleucel)是Kite Pharma公司开发的一种靶向CD19的CAR-T疗法。FDA正式批准其用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。Yescarta也是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)的细胞疗法。

全球范围来看,CAR-T的确吸引了许多生物技术公司和大的制药公司的关注,包括诺华、Juno、Kite、Bluebird、Cellectis、celyad等。后来新基、辉瑞也加入了这场竞争。很多新靶点、新结构、新的联合疗法正在全球众多医疗机构开展临床试验。

据Coherent MarketInsights分析,CAR-T细胞治疗预计在2028年全球市场规模将达到85亿美元,未来CAR-T全球市场规模预计在350亿美元-1000亿美元之间。年复合增长率达到14%。

在全球掀起细胞免疫治疗研究热潮的大环境下,中国也把握住了这一时代潮流,随着CAR-T细胞治疗研发在中国的快速发展,中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国并列的全球CAR-T研究第一梯队。据美国ClinicalTrials.gov网站对“Chimeric receptor”的搜索结果,截止目前,中国登记开展CAR-T临床研究项目已达到109项,已经在数量上超过欧洲,仅次于美国。同时,随着资本的投入,技术和人才的交流加速,魏则西之后,国内不论是技术研发还是监管政策在支持力度上正在日益提升,细胞治疗已经成为“十三五”健康保障发展的重大课题之一。

目前,CAR-T已经成为一种主流的细胞免疫疗法正在中国各地医院开展临床研究。在中国已经有100多项试验在ClinicalTrials.gov.上被报道和/或被注册。这些试验主要在北京、上海、广州和重庆等地的主流医院进行,有半数以上的CAR-T研发公司来自于北上广,这些企业很多通过与国外巨头公司合作或大量引进海外资深科研人才,以促进CAR-T产业在国内的发展。例如复星凯特、药明巨诺、恒瑞源正、普瑞金、博生吉、西比曼生物、中源协和、科济生物、斯丹赛生物、恒瑞源正、优卡迪生物、吉凯基因、波睿达生物、传奇生物、马力喏生物等。

复星凯特

Kite 细胞技术领跑全球

2017年1月11日,复星医药宣布,通过旗下全资子公司成立中外合营企业,拟在中国引进KitePharma公司的CAR-T治疗产品KTE-C19,为淋巴癌患者带来全球领先的治疗手段。T细胞免疫疗法在癌症治疗领域处于前沿,Kite Pharma目前领跑于全球肿瘤T细胞治疗研发领域。其主打产品KTE-C19是一种研究中的嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗产品,用于治疗复发难治的B细胞淋巴瘤及白血病,目前尚处于研发临床阶段。该产品也是本次合作拟引进的首个产品。
 

除了中国市场,复星医药还与日本第一三共实现战略合作,双方将共同致力于KTE-C19产品在日本的研发、商业化,以革新日本癌症患者治疗方式。

药明巨诺

世界级本土化的新药研发平台

2016年4月,全球肿瘤细胞免疫疗法的领军企业JunoTherapeutics(NASDAQ:JUNO)与药明康德今日宣布在中国建立上海药明巨诺生物科技有限公司(JWBiotechnology Co. Ltd),双方将结合Juno世界领先的嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术,以及药明康德世界一流的研发生产平台及公司丰富的中国本地市场经验,联合打造中国领先的细胞疗法公司,为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。

根据协议,药明康德和Juno公司将对药明巨诺拥有同等股权。药明巨诺实现发展里程碑后有权选择Juno产品线在中国进行开发和商业化;为此Juno公司将获取相应预付款或相当股权、里程款以及销售提成。

恒瑞源正

自主研发的多靶点技术

恒瑞源正是源正细胞与江苏恒瑞医药股份公司投资成立的一家高新技术企业,注册资金8000万。自成立以来,恒瑞源正一直致力于生物医药领域之基因治疗技术、免疫细胞治疗技术产品的研制和开发。公司自主开发了第四代肿瘤自体免疫细胞治疗技术MASCTTM多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术,建立了相应的标准操作规程和标准管理规程;拥有成熟的SMARM-T细胞技术和免疫抗衰老的TTKTM(γδT、NKT 、NK)细胞技术。

同时,公司在研的国际前沿的CAR-T细胞技术,以及DC体外扩增技术和其它基因修饰的免疫细胞技术,确保未来技术可持续更新升级,力争公司在细胞治疗领域与国际保持同步国内领先的地位。

西比曼

第一个纳斯达克上市的中国细胞公司

西比曼生物科技于2014年在美国纳斯达克挂牌上市,成为第一个在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。西比曼的CAR-T临床研究主要与解放军301医院韩为东教授合作,2015年2月以1200万收购了解放军总医院(301医院)韩为东教授组的4项CAR-T产品,并保留后续产品的优先收购权。

西比曼在CAR-T疗法的临床试验主要集中在临床Ⅱ期,从目前公司公布的临床试验结果来看,初步显示这些产品相对安全、可行和有效。值得一提的是,其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法“CBM-EGFR.1”的Ⅰ期临床数据,在多种类型实体瘤上取得了应答,研发进度处于国际领先。

中源协和

老牌细胞科技企业后劲十足

2016年4月,中源协和出资5800万购买中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)拥有的两项CAR-T专有技术及依托于该技术申请的相关专利。通过收购免疫细胞领域专有技术,中源协和将拥有独特的免疫细胞制备核心技术,并与血研所合作进行技术推广和临床申报,使公司免疫细胞技术实力进一步增强。
 

中源协和所购买的专利具有独特的核心技术,拥有抗CD19、抗CD33单链抗体序列技术,在此基础上构建了不同序列结构的一代、二代和三代的CAR,且技术具有延展性。技术产品除可应用于白血病患者的治疗,还可用于其他恶性血液肿瘤的治疗,如淋巴瘤等。

科济生物

专注实体瘤CAR-T创新研发

科济生物是中国首家专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞 (CAR-T)免疫治疗的创新型企业。科济生物开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验,针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验,以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。

2016年1月,佐力药业(300181)孙公司佐力创新医疗投资8,910万元增资科济生物,持有其7.85%的股权,成为公司第四大股东。本轮融资时的科济生物估值9.37亿元,融资完成后科济生物估值11.35亿元。

斯丹赛

全球细胞治疗领域的领导者

斯丹赛致力于成为全球细胞治疗领域的领导者,主要从事前沿的CAR-T技术、基因编辑技术和干细胞技术的研究和应用, 2016年公司获评清科中国前50位最具投资价值企业。斯丹赛的CAR-T治疗难治复发性白血病技术,经第三方临床研究机构监察,在全国10家血液科排名前列的著名三甲医院开展完成了41例临床研究,完全缓解率达82.9%,MRD转阴率达80.4%,试验结果与国际CAR- T细胞治疗的三巨头(诺华、Kite和Juno)的结果处于同等水平,领先于欧洲和日本等国家和地区。今年斯丹赛CAR-T治疗淋巴瘤已取得成功,实体瘤的研发也将进入临床研究阶段。

普瑞金

全球唯一融合细胞与纳米抗体研发平台

公司于2017年7月获得国中创投领投的数千万元投资。是国内较早致力于按照药物体系研发CAR-T的国家级高新技术企业,拥有一大批来自加拿大国家研究院(NRC)、解放军军事医学科学院、协和医学院等一流科研机构的专家学者。公司拥有超过3000平方米符合GMP标准、功能完善的细胞工厂,通过ISO9000体系认证,规模在国内首屈一指。普瑞金还率先独立构建了从靶点开发、细胞制备到标准化生产、治疗的完整产业解决方案,具备核心知识产权。

2016年至今,普瑞金已累计完成数十例白血病及淋巴瘤治疗案例,疗效达到国际水平。作为技术迭代,公司还在世界上首次成功将搭载纳米抗体的CAR-T应用于临床治疗实体瘤。目前首例结直肠癌患者在接受第一疗程治疗后无明显毒副反应、影像学检查可见肿瘤坏死,症状显著改善。公司其他产品管线亦呈阶梯式发展,前景极其广阔。国中创投首席合伙人施安平表示:普瑞金拥有全球唯一融合细胞药物与纳米抗体药物的生物医药研发平台,可提供CAR-T细胞药物与纳米抗体药物的完整解决方案。团队包括科学家、抗体药物研发专家、财务专家等复合型人才,研发与药物申报注册进展迅速,未来有望成为国内首家申报CFDA药物注册的CAR-T企业,其治疗实体瘤的CAR-T也将很快启动FDA申报。

波睿达

细胞治疗科技创新型企业

波睿达生物成立于2014年9月,是由武汉科技大学生物医学研究院院长张同存教授领衔创建的科技创新型企业,致力于嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术的临床应用,目前已拥有CD19、CD20、 CD22、 CD30、CD33等多项自主研发的CAR-T免疫细胞治疗技术,在CAR基因工程载体制备、病毒包装、CAR-T制备、临床应用等方面有完整工艺和流程,并已成功开展临床应用,且该公司在2014年9月成功获得2000万投资。

通过与苏州大学医学院、同济医科大学附属同济医院等进行临床治疗研究,公司建立了完整的CAR-T技术转化医学研发平台,积极进行的下一代CAR-T技术研究开发,包括新特异靶点的CAR-T(如CD123、BCMA、TIM3等),免疫增强型CAR-T,可调控型CAR-T等;同时,公司还致力于免疫细胞对其它疾病的治疗研究,如I型糖尿病、强直性脊柱炎、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮等。

传奇生物

多发性骨髓瘤领域的黑马

南京传奇生物科技有限公司是今年ASCO年上的黑马,这家低调的公司成立于2014年,是南京金斯瑞生物科技有限公司的全资附属公司,专注于研究和发展CAR-T免疫治疗,在多发性骨髓瘤的治疗上展现了非常优异的成绩。

LCAR-B38M是南京传奇研发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法。根据数据显示,在一项35例复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中,该疗法的客观缓解率达到100%。在最早接受治疗的19例患者中,南京传奇对其观察随访4-14个月以上。其中14名患者持续达到严格完全反应诊断标准,5位出现部分缓解。

吉凯基因

申报CAR-T临床研究最多的企业

公司成立与2002年,是国内最大的疾病相关基因研究服务综合供应商,并且建立了国内最大的慢病毒文库,几乎覆盖人类所有基因的、近15万个独立克隆。吉凯基因发现了数百个在特定肿瘤中发挥关键作用的候选靶标基因,与全国300多家三甲医院、近11种肿瘤研究领域的2000名临床科学家你保持长期精密合作。

企业中,申报CAR-T临床研究项目最多的是上海吉凯基因。吉凯基因一共有7个临床研究项目,其中2个处于I期临床,5个项目I期和II期合并进行。该公司的项目中,肝癌相关的研究占多数。

吉凯基因目前进行了两轮融资。A轮融资于2014年12月完成,投资方包括清控银杏、谱润投资,但公司并未透露融资金额。B轮融资于2016年1月完成,融资金额1亿人民币,投资方包括华夏信诺、澳洋科技、华晟资本以及弘晖资本。

博生吉

国内细胞治疗领先企业

博生吉作为先行的国内免疫细胞疗法开发公司,主要业务为开发细胞治疗技术(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技术)和抗体靶向药物。2015年11月,博生吉注册了两项CAR-T研究,分别与武警浙江总队医院(招募20人)以及武警安徽总队医院(招募10人)合作。针对实体瘤MUC1靶点,适应症包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌等。
 

博生吉已成功构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR,前期实验数据显示,对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用,在前期研发成果的基础上博生吉研发团队正在积极构建更多针对临床常见恶性肿瘤的CAR,并早在2015年就开始积极展开申报工作。该公司还得到了安科生物的资金支持,2015年年底,安科生物发布公告称,公司拟投资人民币2000万元增资博生吉,增资完成后,安科生物将成为博生吉的股东,持有博生吉15%的股份。博生吉目前已经有3个CAR-T项目处于临床二期,其中包含了较难治愈的多种实体瘤,研发进度在国内处于领先位置。

优卡迪

CAR-T技术世界领先

上海优卡迪生物医药科技有限公司成立于2015年2月,目前专注于治疗血液肿瘤的CAR-T技术和产品的开发。优卡迪与宾大Carl June团队(全球最顶级的CAR-T研发团队)和国内多家著名大型三甲医院血液科的临床研究中心合作,保证了公司CAR-T技术处于世界领先地位以及产品的规范和质量,目前完成血液肿瘤CAR-T临床研究案例160余例,并且达到了和国际临床试验中所报道的疗效相一致的预期效果。

优卡迪在上海张江高科技园区里建成完整的从技术研发实施到能生产和质控临床级别的质粒、慢病毒载体和CAR-T细胞的GMP标准体系。截至2017年6月底,公司提交CAR-T技术相关发明专利25项。目前公司完成超亿元融资。

马力喏

国际领先的创新型eCAR-T技术

北京马力喏生物科技有限公司,由世界著名免疫学家陈思毅教授创立,由银河生物(股票代码:000806)投资,公司致力于结合免疫闸门抑制、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术进行肿瘤免疫治疗产品的开发,并按照国家相关的法律法规,与多家知名三甲医院例如北京大学附属肿瘤医院、首都医科大学附属北京友谊医院等合作开展临床试验。

公司与美国南加州大学Norris 癌症免疫治疗综合研究中心合作,在陈教授领衔的USC科研团队及专家团队支持下,致力于肿瘤免疫治疗技术和产品的转化医学研究。公司拥有具有国际专利和自主知识产权的一系列CAR载体,CAR T细胞生产和制备技术。在亦庄生物医药园建有GMP标准的,用于制备CAR 载体、重组蛋白及质粒、CAR T细胞的生产和制备平台及完善的生产和质量控制体系。

公司开发的国际上领先的创新型eCAR-T技术,与单载体的CAR T技术相比,在有效性方面更具优势,且在临床实验中已经得到了验证。目前开展的临床实验范围包括白血病、淋巴癌、脑胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的CART治疗。

总结

挑战与机会并存

我们认为尽管CAR-T细胞治疗目前在安全性、商业化、实体瘤治疗以及监管等方面仍存在较多挑战,但凭借突出的疗效CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中将具备乐观前景。

目前CAR-T治疗中仍存细胞因子释放综合症、神经毒性、脱靶效应等毒副作用。我们认为除疗效外,对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。避免肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性成为新型CAR设计的目标。不同于传统的药物,CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。

此外CAR-T治疗目前还属于个性化治疗,未来上市后的商业化阶段自动化与智能化是大趋势。随着技术不断进步,我们相信CAR-T治疗也将逐渐走向成熟。也希望有机会拿到第一批临床批件的国内CAR-T细胞研发企业避免同质化布局,通过技术创新来差异化竞争,未来走出国门,成为全球化细胞治疗领军企业。

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