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细胞治疗是未来医学的发展方向

在资本寒冬的大背景下,依然涌现出众多令人兴奋的科研突破

2016年细胞治疗研究进展盘点

对于细胞治疗领域来说,2016一定是跌宕起伏的一年,从资本过热的鱼龙混杂到魏则西事件后的行业停摆,很多企业和投资者闻风丧胆纷纷逃离了这一新兴领域。而真正的细胞治疗先驱者和领导者依然坚守着这份伟大的事业,在资本寒冬和行业萧条的大背景下,依然涌现出众多令人兴奋的科研突破,为2017年细胞治疗行业的复苏夯实了基础。今天小编带着大家盘点一下2016年细胞治疗科研领域都有哪些令人瞩目的研究进展。

基因编辑技术助力细胞治疗,在抗癌方面展现出无限前景

继15年底,英媒体报道全球首例利用基因编辑TALENs技术治愈白血病女婴。该1岁女婴已进入生命倒计时,在传统疗法无效的情况下,采用基因编辑TALENs技术,成功消灭血癌,重获新生并成为全球首例基因编辑治愈白血病的患者。而在2016年1月4日,由比尔·盖茨、谷歌等投资,张峰带领的基因编辑制药公司EditasMedicine向纳斯达克提交IPO申请(S-1文件),仅成立两年多就成为基因编辑全球第一股。EditasMedicine以CRISPR/Cas9技术见长,被认为在将来会逐渐取代ZFN和TALENs,成为基因编辑主流。

基因编辑联合细胞治疗,在血液肿瘤的治疗中显示出革命性潜力

2月,在美国西美国科学促进会周年大会上,西雅图哈金森癌症研究中心里德尔教授(Stanley Riddell)讲述了一项最新临床研究成果:CAR-T治疗的35例急性淋巴性白血病患者中,在治疗18个月后,有94%病人的病情处于完全缓解期。这一研究结果也证实基因编辑联合细胞治疗,将在血液肿瘤的治疗中显示出革命性的潜力。

新一代细胞免疫疗法给脑癌患者带来了希望

3月2日,来自于比利时鲁汶大学(KU Leuven)的科学家们介绍的一种新一代细胞免疫疗法给脑癌患者带来了希望。该研究成果刊登在Science Translational Medicine上,研究人员将小鼠的脑癌细胞诱导成一种特殊的死亡类型。这些死亡中的癌细胞然后与在免疫系统中发挥关键性作用的树突细胞一起孵育。研究人员发现这种类型的癌细胞死亡会释放“危险信号”,从而充分地激活这些树突细胞。Patrizia Agostinis教授解释道,“我们将这些激活的树突细胞作为一种治疗性疫苗注射回这些小鼠体内。这种疫苗给免疫系统发出警报,从而指示危险的癌细胞存在于体内。也因此,免疫系统能够识别它们并开始攻击脑瘤。”通过与化疗联合使用,这种新的细胞免疫疗法显著增加脑瘤小鼠的存活率。大约50%的小鼠完全治愈,而作为对比,仅接受化疗的小鼠中,没有一只能够长期存活。

英国启动免疫疗法治疗I型糖尿病的临床实验

3月25日,英国盖斯医院启动治疗I型糖尿病的临床实验,新的免疫疗法命名为MultiPepT1De,利用多肽关掉特定的自身免疫攻击,使自身免疫细胞停止攻击胰岛B细胞。这项新疗法被认为要比第一代I型糖尿病疗法MonoPepT1De在疗效以及适用范围上有所提高,有希望进一步推进I型糖尿病的临床治疗,帮助糖尿病患者告别终生使用胰岛素的痛苦。

江苏徐医附院开展国内首例人源化的CD19 CAR-T细胞治疗临床试验

在4月11日传出捷报,一名20岁的急性B淋巴细胞白血病患者在接受该治疗方案四周后,无法检出肿瘤细胞且各项指标都恢复正常。人源化CD19单链抗体与目前国际上大多数临床研究的鼠源CD19单抗相比,在进入人体后不易被人体免疫系统清除,能发挥更长久的临床疗效。这一临床研究结果,可能预示着今后会大力开发人源化产品,人源化单抗的CAR-T治疗将会成为今后临床研究的方向。

日本诱导性多能干细胞( iPSC)成功治疗失明

5月初在西雅图举办的视觉与眼科学研究协会年度会议上面,日本研究团队分享了一项诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)治疗失明的研究成果,首次将患者的皮肤细胞经过重编程后产生的iPSC移植到患者自己的眼中,最后恢复了患者失去的视力。而就在前两个月,来自日本大阪和英国卡迪夫大学的研究人员在nature上发文,利用人iPSC制造出的角膜上皮细胞移植到失明的兔子眼睛中,帮助兔子恢复视力。

药物联用与单用相比,可显著改善晚期黑色素瘤PFS和ORR

5月12日欧盟批准BMS的Opdivo (nivolumab)与Yervoy (ipilimumab)联用,治疗晚期黑色素瘤,不考虑BRAF是否突变。临床研究结果显示,PFS 方面联用组为11.5个月,Nivolumab 单药组为 6.9个月,Ipilimumab 单药组为2.9个月。与 Ipilimumab 单药组相比,联用组将进展风险降低了58%(HR=0.42,P<0.0001);Nivolumab 单药组将进展风险降低了43%(HR=0.57,P<0.0001)。证明药物联用与单用Yervoy相比,可显着改善PFS和ORR,这种两药联用方案也是目前欧盟批准的第一项免疫治疗联用方案。

美国FDA批准Opdivo (nivolumab)治疗经典霍奇金淋巴瘤

5月17日,BMS宣布美国FDA批准Opdivo (nivolumab)治疗经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。BMS对外公布的临床试验数据结果显示近 95% 的患者在一年内仍然存活,并且 Opdivo 组有超过三分之二的患者(68%)中出现了“显着的肿瘤减少”,观察到的完全缓解率达 8%。这是nivolumab获批的第四个适应症,另外分别是黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌,处于审批阶段的适应症还有头颈癌、胶质母细胞瘤、胃癌。

利用癌相关表面蛋白MUC1靶点的新型CAR-T疗法治疗胰腺癌

6月21日美国宾夕法尼亚大学的Avery Posey博士在Immunity期刊上面发表一篇利用新型CAR-T疗法治疗胰腺癌的成果,标题为“Engineered CAR T Cells Targeting theCancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 ControlAdenocarcinoma”。在以往的研究中,CAR-T被认为在血液肿瘤中表现出对癌细胞的强大杀伤能力,对血液肿瘤也有很好的治疗效果,但在实体瘤的研究中一直没有获得满意的进展,其中一个原因就是CAR-T的靶向蛋白不仅在肿瘤细胞表面表达,正常组织也含有靶向蛋白,这样就会造成对正常组织细胞的误伤。而Avery Posey博士对T细胞进行修饰,让他们靶向识别具有截断的糖分子的癌相关表面蛋白MUC1,这样就能让T细胞不仅仅识别癌相关表面蛋白,而是让T细胞识别癌特异性的糖分子和癌蛋白的一个组合,这种设计会为CAR-T在实体瘤中的治疗提供一种新的思路。这项研究结果显示胰腺癌小鼠注射CAR-T细胞后,表现出肿瘤萎缩,而且大多数小鼠的肿瘤消失,存活期增加。而未接受靶向识别的CAR-T治疗的小鼠中,仅1/3存活下来,且未发现对正常组织的误杀。

FDA批准Juno ROCKET临床试验继续进行

7月13日,总部位于西雅图的Juno Therapeutics宣布FDA批准其ROCKET临床试验可以继续进行。而在一周前,由于临床试验导致多人出现脑水肿而死亡,FDA叫停Juno的CAR-T免疫疗法JCAR015在复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者身上展开的临床II期试验。这次FDA允许继续的前提是研发药物去除化疗药物氟达拉滨,Juno认为氟达拉滨与公司的JCAR015药物联合造成了死亡。此次Juno的临床试验被叫停后又获批准继续开展,也足以说明CAR-T细胞治疗技术依然是当下最具潜力的肿瘤精准疗法。

研究人员在体外首次利用CAR-T疗法杀死被HIV感染的细胞

7月18日美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所的研究人员在体外首次利用CAR-T疗法杀死被HIV感染的细胞。研究人员称他们使用了最近发现的7中被称为“广泛中和抗体”的抗体,包括:10E8, 3BNC117, PG9, PGT126, PGT128, VRC01, and X5这7种抗体,与早期分离出来的只能结合少数HIV毒株的抗体不同,这些抗体能够结合多种感染细胞的HIV毒株,而研究人员将这些抗体改造之后成为CAR-T细胞的表面受体,每一种新的CAR结构都能够表达在转染后细胞的表面,能够介导特异性增值和针对HIV感染细胞的杀伤作用,并且还能赋予CD8+T淋巴细胞的抗病毒活性。虽然抗HIV毒株的活性在体外研究获得成果,但研究人员认为“体外试验不同于人体内”,因此接下来的方向还将研究这些CAR结构在人体内的免疫策略。

利用CAR-T细胞作为载体将靶向药物或蛋白运送到肿瘤细胞发挥作用

以往对CAR-T的研究热点在于给予免疫细胞所需的信息,让免疫细胞能够准确识别肿瘤细胞并攻击他们,那么既然CAR-T细胞能够准确的定位肿瘤细胞,能够考虑利用CAR-T细胞作为载体将一些靶向的药物或者蛋白运送到肿瘤细胞发挥作用呢?

9月29日,来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Hans-Guido Wendel博士、来自法国雷恩第一大学的Karin Tarte及其同事们阐明了CAR-T细胞未开发的起着靶向转运载体作用---即能够作为“微型制药厂(micro-pharmacies)”用于精确的治疗转运的潜力。

研究人员鉴定出在大约75%人滤泡性淋巴瘤(B细胞淋巴瘤的一种亚型)中都存在的一种通路,而这条通路的关键基因--HVEM受体基因发生突变。随后研究人员在体内通过靶向结合CD19的基因工程CAR-T细胞将HVEM蛋白直接转运到淋巴瘤中,建立在对靶点准确定位的基础上,CAR-T在到达肿瘤位点后会在局部持续的产生可溶性的HVEM蛋白。这种治疗策略在动物模型中表现出显著的治疗反应,不仅仅是CD19 CAR-T对靶向细胞的杀伤作用,还增加蛋白药物的精准转运治疗。

外周血干细胞水平具有改善2型糖尿病患者心血管疾病危险分层的能力

11月初,糖尿病领域权威杂志Diabetes Care发表了一篇研究文章,在这项研究中,研究人员评估了外周血干细胞水平预测心血管疾病预后和改善2型糖尿病患者心血管疾病危险分层的能力。

研究者对187例2型糖尿病患者进行了6.1年的随访,主要结局事件是第一次发生心血管事件的时间,该指标中的心血管事件具体可以定义为3种主要的不良心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)和因心血管疾病导致的住院。在研究之初,研究人员测量了外周血里表达CD34、CD133和KDR的六种表型的干/祖细胞的水平。

48例(4.5/100例病人/年)糖尿病患者发生主要结局事件,相比于没有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞的糖尿病患者,含有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞的糖尿病患者心血管事件的发生率显著降低。在含有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞水平位于中位水平以下的糖尿病患者,其心血管事件发生率较高。研究者通过Cox比例风险回归分析发现,降低的CD34+细胞(风险比为2.21,95%可信区间为1.14–4.29)和CD34+/CD133+细胞(风险比为2.98,95%可信区间为1.46–6.08)计数可以独立预测心血管事件的发生。

由此可见,2型糖尿病患者循环中CD34+干细胞基础水平降低,可以预测6年后不良心血管事件的预后,并改善心血管疾病危险分层。

Juno宣布其处于II期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR015再次导致患者死亡 

11月23日,Juno宣布其处于II期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR015再次导致患者死亡,主动暂停其临床研究,Juno表示可能会放弃JCAR015,但Juno的JCAR014对前期经过大剂量ibrutinib治疗失败的慢性淋巴细胞白血病(CLL)进行治疗后,获得不错的治疗效果。24位患者中,88%(N=15/17)的有效性评价患者达到流式评估水平的骨髓完全缓解(CR),50%(N=7/14)患者没有可被检出的病变残留,而且这7位患者到随访时依然存活。Juno的JCAR015虽然濒临失败,但是JCAR014和JCAR017依然表现出色。

Kite宣布公司向FDA递交了CAR-T疗法KTE-C19的滚动新药申请

12月4日,Kite宣布公司向FDA递交了CAR-T疗法KTE-C19的滚动新药申请(rolling submission),用于不适合自体干细胞移植的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。这是向FDA提交申请的首个CAR-T疗法,对于Kite公司和整个CAR-T疗法都有着重要意义。此次申请基于ZUMA-1的关键性临床研究数据。ZUMA-1考察了KITE-C19在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、转化性滤泡淋巴瘤(TFL)、纵膈原发性大B细胞淋巴瘤(PMBCL)三种侵袭性NHL亚型患者中的安全性和有效性。Kite制药在9月26日宣布的ZUMA-1的研究结果显示:在纳入评价的62例患者中(51例DLBCL患者、11例TFL和PMBCL患者),复合ORR为44%,CR为39%。此申请预计在2017年第一季度拿到批文。

CD22-CAR-T 细胞治疗复发/难治性 B-ALL的儿童和年轻患者中获得了 80%的完全缓解(CR)率

12月6日,在圣地亚哥召开的 2016 年美国血液病协会(ASH)会议上,美国 NCI(国立癌症研究所)的 Terry J. Fry 博士报道了他们的靶向 CD22 抗原的 CAR-T 细胞治疗结果。抗 CD22-CAR-T 细胞治疗在针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻患者中,获得了 80%的完全缓解(CR)率,其中许多患者是先前接受抗 CD19-CAR-T 细胞治疗后复发的患者。根据会议上报道的 3 个案例,3 名 CR 患者一直处于缓解之中,时间已经分别长达 3 个月、6 个月、和 1 年以上。

Fry 博士指出这是第一个成功的挽救性 CAR-T 细胞治疗 CD19 阴性 B-ALL 的成功报道。初步的研究结果表明,与 CD19-CAR-T 相当剂量的 CD22-CAR-T 治疗可以获得类似的 CR 率。Fry 博士提到:已经获得成功的 CD19-CAR-T 细胞治疗策略的局限性之一在于 CD19 分子的丢失,这种情形已经在很多接受治疗的患者中发生了。而 CD22 显然是一个良好的替代靶点。

Rosenberg利用TIL细胞成功治疗靶向KRAS突变的肺转移直肠癌

12月15日,被誉为过继性T细胞治疗之父的美国NCI教授Steve Rosenberg,在最新一期《NEJM, Dec 8, 2016》上报道了通过肿瘤患者体内分离的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)靶向治疗KRAS突变的肺转移直肠癌成功案例。

Rosenberg博士将分离自患者原代切除肿瘤中的TIL与得到验证的患者自身表达的肿瘤新生抗原多肽共培养,然后寻找具有免疫反应的TIL。只要TIL具有反应性,无论识别何种抗原多肽,就可进行过继性细胞治疗。在这项研究中,Rosenberg博士发现培养的患者CD8+ T细胞识别的是KARS G12D突变抗原多肽。这是一种比CAR-T更个性化、更精准的治疗方式,因为靶点是通过体外培养试验发现,在疗法的设计思路上很有新意,也值得其他细胞治疗方式的借鉴。

2017年伊始,细胞治疗再一次站上了风口,在过去的一周内,复星医药、三胞集团先后以合营、收购的方式砸下大笔资金,在细胞免疫疗法领域布局。而就在上个月,我国食药监局就出台了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿),而这一文件也向市场释放了明确的信号,对于未来细胞免疫治疗技术的态度也变得积极起来。因此,也让资本市场闻风而动。据前瞻产业研究院《中国细胞治疗技术行业市场前瞻与投资潜力分析报告》的分析,当下我国细胞治疗行业具有广阔的投资前景,不管是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”还是万能的“干细胞治疗”,都是拥有数千亿美元的投资方向。而且,细胞治疗也代表了未来医学的发展方向。期待2017年细胞治疗领域有更多革命性的突破。

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